本文主題:小儿狂犬病专题 -- 小儿狂犬病的原因 小儿狂犬病的治疗方案

小儿狂犬病

  狂犬病(rabies)是由狂犬病毒引起的一种人畜共患的中枢神经系统急性传染病。因狂犬病患者有害怕喝水的突出临床表现,本病亦曾叫做“恐水病(hydrophobia)”,但患病动物没有这种特点。主要临床表现为特有的狂躁、恐惧不安、怕风怕水、流涎和咽肌痉挛,最终发生瘫痪而危及生命。

  (一)发病原因

  狂犬病病毒(rabies virus)属于弹状病毒科(rhabdoviridae),狂犬病毒属(lyssavirus)。病毒形态似子弹,直径75~80nm,长175~200 nm。内层为核壳,含40 nm核心,外层为致密的包膜,表面有许多丝状突起,突起物远端为槌状。整个病毒表面呈蜂窝状的六角形结构。病毒的基因组为负链单股RNA,分子量为4.6×106。病毒基因组长11932个核苷酸,其中约91%的核苷酸参与编码五种已知的结构蛋白,即糖蛋白(GP)、包膜基质蛋白(M2P)、壳体基质蛋白(M1P)、核蛋白(NP)和转录酶蛋白(LP)。基因组RNA与180个NP分子结合成核糖核蛋白(ribose nucleoprotein,RNP),使RNA受到良好的保护而不被降解,同时也为基因组的复制和转录提供了一个适宜的结构基础。M2P是狂犬病毒最小的结构蛋白(分子量仅为25×103),它可连接病毒外膜及膜上GP和核壳。GP是一种典型的跨膜糖蛋白,能与乙酰胆碱受体结合使病毒具有神经毒性,同时可诱发宿主体内产生中和抗体和刺激细胞免疫,对狂犬病病毒的攻击有保护作用。NP为狂犬病毒的群特异性抗原,可使机体产生补体结合抗体。NP诱生的抗狂犬病毒保护力是由各种细胞因子(如抗体、单核因子和淋巴细胞等)参与的相互作用产生的;还能对中和抗体有促进作用。狂犬病毒GP和NP还可能诱导机体产生干扰素。

  用抗狂犬病毒核壳蛋白单克隆抗体可以将狂犬病毒及其相关病毒分为五个血清型:1型-典型的狂犬病攻击病毒标准株(challenge virus standard,CVS);2型-拉哥斯蝙蝠狂犬病毒(logosbat virus);3型-莫可拉原型株(Mokola virus);4型-杜文海原型株(duvenhage virus);5型-包括欧洲蝙蝠狂犬病毒:EBL1和EBL2。基因分型可分六型:即基因1、2、3、4型分别与血清1、2、3、4型相对应,基因5和6型即为血清5型的EB1和EB2。血清2、3、4、5型和基因2、3、4、5、6型又称为狂犬相关病毒,其中野外分布主要为2、3、4型。

  病毒可接种于鸡胚,鼠脑。也可在地鼠肾细胞及二倍体细胞中培养生长。从人与动物分离的病毒是存在于自然界中的野毒株,亦是人或动物发病的病原体,称为“街病毒(street virus)”,其特点是毒力强,潜伏期长(脑内接种15~30天以上),能在涎腺中繁殖,各种途径感染后均可使动物发病。街病毒连续在动物脑内传代(50代以上)后,毒力减低,潜伏期缩短,并固定在3~6天,对人和犬失去致病力,不侵犯唾液,不形成内基体,称为“固定病毒(fixed virus)”。固定病毒虽有减毒变异,但仍保留其主要抗原性,可用于制备狂犬病减毒活疫苗,供预防接种用。

  狂犬病毒易被紫外线、甲醛、50%~70%乙醇、氯化汞和季胺类化合物如苯扎溴铵等灭活。其悬液经56℃ 30~60min或100℃ 2min即失去活力,但不易被苯酚和甲酚皂溶液杀灭。在冰冻干燥下可保存数年。被感染的组织可保存在50%的甘油内送检。

  (二)发病机制

  狂犬病病毒对神经组织有强大的亲和力,主要通过神经逆行,向心性向中枢传播,一般不入血。

  狂犬病发病过程可分为下列3个阶段:

  1.神经外小量繁殖期 病毒自咬伤部位皮肤或黏膜侵入后,首先在局部伤口的横纹肌细胞内小量繁殖,通过和神经肌肉接头的乙酰胆碱受体结合,侵入附近的末梢神经。从局部伤口至侵入周围神经不短于72h。

  2.从周围神经侵入中枢神经期 病毒沿周围神经的轴索向心性扩散,其速度约5cm/d。在到达背根神经节后,开始大量繁殖,然后侵入脊髓,再波及整个中枢神经系统。主要侵犯脑干和小脑等部位的神经元。但亦可在扩散过程中终止于某部位,形成特殊的临床表现。

  3.从中枢神经向各器官扩散期 即病毒自中枢神经系统向周围神经离心性扩散,侵入各组织与器官,尤以涎腺、舌部味蕾、嗅神经上皮等处病毒最多。由于迷走神经核、吞咽神经核及舌下神经核的受损,可发生呼吸肌和吞咽肌痉挛,临床上患者出现恐水、呼吸困难、吞咽困难等症状;交感神经受刺激,使唾液分泌和出汗增多;迷走神经节、交感神经节和心脏神经节受损,可引起患者心血管系统功能紊乱,甚至突然死亡。

  目前认为,病毒的局部存在并非导致临床表现差异的惟一因素,体液免疫及细胞介导免疫早期有保护作用,但当病毒进入神经细胞大量增生后,则免疫介导的损害和发病也有一定关系,免疫抑制小鼠接种狂犬病毒后死亡延迟,被动输入免疫血清或免疫细胞后,则死亡加速。在人类狂犬病,其淋巴细胞对狂犬病毒细胞增生反应为阳性者多为狂躁型,死亡较快。对髓磷脂基础蛋白(MBP)有自身免疫反应者也为狂躁型,病情进展迅速,脑组织中可见由抗体、补体及细胞毒性T细胞介导的免疫性损害。

  狂犬病(rabies)是由狂犬病毒引起的一种人畜共患的中枢神经系统急性传染病。因狂犬病患者有害怕喝水的突出临床表现,本病亦曾叫做“恐水病(hydrophobia)”,但患病动物没有这种特点。主要临床表现为特有的狂躁、恐惧不安、怕风怕水、流涎和咽肌痉挛,最终发生瘫痪而危及生命。

  某些病例由于咬伤史不明确,早期常被误诊为神经症。发病后症状不典型者,有时易误诊为精神病、破伤风、病毒性脑膜炎及脑型钩端螺旋体病。安静型肢体瘫痪病例可误诊为脊髓灰质炎或吉兰-巴雷综合征。破伤风患者潜伏期较短,多为6~14天,常见症状为牙关紧闭,苦笑面容,全身性肌肉痉挛持续较久,常伴有角弓反张。而狂犬病肌肉痉挛呈间歇性发作,主要发生在咽肌。破伤风患者无高度兴奋及恐水现象,积极治疗多可治愈。

  严重的神志改变(昏迷等)、脑膜刺激症、脑脊液改变及临床转归等有助于本病与病毒性脑膜炎等神经系统疾病鉴别,免疫学抗原、抗体检测、病毒分离可作出肯定诊断。

  狂犬病尚应与类狂犬病性癔症(假性狂犬病)相鉴别。这类患者有被犬且多确定为狂犬咬伤史或与患病动物接触的历史,经数小时或数天即发生类似狂犬病的症状,如咽喉部有紧缩感、能饮水、精神兴奋等症状,但不发热,不流涎,不怕风,或示以饮水,可不引起咽喉肌肉痉挛。这类患者经暗示、说服、对症治疗,可很快恢复健康。

  此外,采用Semple疫苗接种后,可发生累及中枢神经系统的并发症,应与狂犬病相鉴别。仅并发脊髓炎者潜伏期为注射开始后1~3周,从注射第1针算起,最短6天,最长者52天。临床表现为接种过程中突然发热伴上升性麻痹或不全性横贯性脊髓病变,有截瘫与括约肌失禁。如并发弥漫性脑脊膜炎则发病较迟,潜伏期5~8周。临床症状为头痛、发热、病毒性感染意识障碍与脊髓炎表现。以上两种并发症均易与麻痹型狂犬病相混淆。脑脊液中和抗体的存在有利于狂犬病的诊断,病程中动态观察以及对肾上腺皮质激素疗效的判断,均有助于临床鉴别。死亡病例则必须依赖动物接种,以内氏小体及病毒抗原存在与否作出诊断。

  (一)治疗

  1.伤口处理 伤口立即处理甚为重要。以20%肥皂水或0.1%苯扎氯铵(新洁尔灭)彻底冲洗伤口至少半小时;再用烧酒或70%酒精、碘酊涂擦几次,以清除局部的病毒。除非伤及大血管需要紧急止血外,3天内不必包扎或缝合伤口。

  2.其他治疗措施 单间隔离病人,加强监护,避免一切不必要刺激。补充水电解质及热量,纠正酸碱平衡失调,维护心血管及呼吸功能。兴奋期狂躁时可交替应用多种镇静剂,甚至应用吗啡或全身麻醉。咽喉痉挛不能控制导致窒息时可气管切开,间歇正压给氧。脑水肿时给脱水剂。麻痹期可用呼吸循环兴奋剂、给氧或人工辅助呼吸。

  (二)预后

  本病一旦出现典型症状体征,生存的可能性极小,病死率几乎达100%。但毕竟有治疗成功、病人完全恢复的先例。

  1.血、尿常规及脑脊液 白细胞总数自(12~30)×109/L不等,中性粒细胞百分率大多在80%以上,大单核细胞百分率亦可增加。尿常规检查常可发现轻度蛋白尿,偶有透明管型。脑脊液的压力在正常范围或稍有增高,蛋白质轻度增高,细胞数稍增多,但很少超过200×106/L,主要为淋巴细胞。

  2.免疫学试验

  (1)血清中和抗体或荧光抗体测定:对未注射过疫苗、抗狂犬病血清或免疫球蛋白者有诊断价值。缺点是在病程第8天前不易测出。接种过疫苗的患者,如中和抗体效价超过1∶5000时,对诊断狂犬病仍有价值,因仅注射疫苗者其抗体效价较低。近来亦有采用ELISA进行抗体检测。

  (2)狂犬病毒抗原检测:应用荧光抗体检查脑组织涂片、角膜印片、冷冻皮肤切片中的病毒抗原,发病前即可获得阳性结果。方法简便,数小时内可完成,且与小鼠脑内接种检查内氏小体方法有较高的符合率,因此是实际应用价值较大的一种试验。在有经验的实验室中,免疫荧光试验的可靠性可达95%以上。最近采用快速狂犬病酶链免疫吸附诊断法(rapid rabies enzyme immuno diagnosis,RREID)可用于检测脑组织中狂犬病毒抗原,只需肉眼观察或酶标仪测定结果即可,如阳性反应显示橘黄色,阴性反应则无色,甚为快速简便。

  3.病毒分离 从患者脑组织、脊髓、涎腺、泪腺、肌肉、肺、肾、肾上腺、胰腺等脏器和组织虽可分离到病毒,但机会均不多,自脑脊液和唾液中则更不易分离出病毒;患者的存活时间越长,病毒的分离也越困难。分离病毒可采用组织培养或动物接种,分离出病毒后可用中和试验加以鉴定。

  4.脑组织动物接种与检查 均于死后进行,动物接种为将死者脑组织制成10%混悬液接种于小鼠脑内(2~3周龄的乳鼠较成年鼠为敏感),阳性者小鼠于6~8天内出现震颤、竖毛、尾强直、麻痹等现象,10~15天内因衰竭而死亡。死亡小鼠脑组织切片中可发现内氏小体。

  5.反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测狂犬病毒核酸 为了能检侧大多数狂犬病毒和狂犬相关病毒,可选择狂犬病毒核蛋白基因(N)中最保守区域设计引物:N1( )(587)5’-TTTTGAGACTGCTCCTTTTTG-3’(605),N2(-)(1029)5’-CCCATATAGCATCCTAC-3’(1013)。取脑组织或病毒感染细胞,先获得病毒RNA。N1引物用于合成cDNA,然后进行PCR反应,琼脂糖凝胶电泳检测结果。

  以死者脑组织或咬人动物死亡后的脑组织作病理切片或压片,用Seller染色及直接免疫荧光法检查内氏小体,阳性率可达70%。

  常规应做X线胸片、B超、心电图、脑CT检查。

  主要并发症有颅内压增高、下丘脑受累引起抗利尿激素分泌过多或过少(引起尿崩症)、自主神经功能紊乱引起高血压、低血压、心律失常(室上性心动过速、心动过缓,甚至停搏)或体温过低。痉挛常见,可为全身性或局灶性。呼吸功能紊乱,如过度通气和呼吸性碱中毒在前驱期和急性期常见。后期也会发生进行性缺氧。报告过的并发症还有充血性心力衰竭、急性肾衰、上腔静脉血栓形成、肺或泌尿系统的继发性感染以及胃肠道出血。

  1.控制和消灭传染源 加强犬等管理,野犬应尽量捕杀,家犬应登记,注射疫苗。狂犬应立即击毙,焚毁或深埋,不可剥皮。一时不能肯定为狂犬者,应隔离观察10天,取击毙或隔离期死亡动物的脑组织作病原学检查。

  2.疫苗接种 是预防和控制狂犬病的重要措施之一。

  (1)狂犬病病毒疫苗:目前主要使用细胞培养疫苗,包括:

  ①人二倍体细胞狂犬疫苗(human diploid cell,HDCV):免疫原性强,不良反应很少,注射次数少,但制备困难,价格昂贵。

  ②原代地鼠肾细胞狂犬病疫苗:效力在2.5U以上,使用安全。

  ③精制Vero狂犬病疫苗:免疫原性和不良反应与①相似,但价格低。其他有精制鸡胚狂犬病疫苗、精制鸭胚狂犬病疫苗和原代牛肾细胞狂犬病疫苗。

  (2)接触前免疫:对象为有职业危险者、接触狂犬病病毒的实验室工作人员及和狂犬病人密切接触者。推荐第0,28天2剂和第0,7,28或0,28,56天3剂接种方案,每次1.0ml肌注或深皮下注射,或0.1ml皮内注射。

  (3)接触后免疫:WHO推荐的标准免疫方案(HDCV疫苗)为第0,3,7,14和28天各肌注1ml,第90天再加强1次。佐剂地鼠肾细胞疫苗建议采用2-1-1程序,即当天肌注2剂(2ml),第7天和第21天各肌注1ml。注射部位成人取三角肌,儿童注入腿前外侧。不宜接种于臂部。

  3.注射免疫血清 WHO推荐,在接种疫苗同时注射人狂犬病免疫球蛋白(HRIG),剂量为20U/kg(马狂犬病免疫球蛋白剂量为40U/kg),先做皮试,阴性者一次肌注或一半剂量在伤口周围浸润注射,另半量肌内注射。皮试阳性者需行脱敏处理(0.05ml稀释20倍,0.05ml稀释10倍,0.1ml,0.2ml,0.5ml,不稀释抗血清分别皮下注射,每次观察15min)后方可注射。

1、宜吃新鲜水果和蔬菜。 2、宜吃易消化吸收的蛋白质食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建议
牛奶 富含蛋白质、钙类。 每晚睡前服热牛奶一杯。
精 瘦肉 富含蛋白质。可以增加人体的抵抗力 每日一个,一周不要超过4个。
猕猴桃 富含维生素C. 由于叶酸和维生素类遇高温易分解破坏,故猕猴桃以生吃(或榨汁吃)为好。

1.忌吃辛辣、辛热刺激食物。 2.忌吃咸寒及甜腻食品。 3.忌酒、咖啡。 4.忌吃发物。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建议
辣椒 辛热刺激食物。 胡椒、芥末等也要避免。
咸菜 可引起咳嗽,不利于病人安静,使症状加重。 咸带龟也要避免。
可刺激神经兴奋,可诱发病人狂躁发作,会加重病情。 咖啡也要避免。