本文主題:抗-HCVAg阳性专题 -- 抗-HCVAg阳性的原因 抗-HCVAg阳性的治疗方案

抗-HCVAg阳性

 

  抗-HCVAg阳性是确诊非冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎(noncryoglobulinemic MPGN)以及膜性肾病的症状之一。

  丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)是一单链RNA病毒,首先发现于1989年,现估计全球约有100×106感染者,主要经血制品传播及使用静脉毒品传播。近10年对 HCV感染与肾小球疾患间的关系认识逐渐增多,现认为HCV相关的肾损害主要包括:冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎(cryoglobulinemic MPGN),非冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎(noncryoglobulinemic MPGN)以及膜性肾病(membranous nephropathy,MN)。临床上确诊应具备:1.有蛋白尿或血尿;2.血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)阳性,抗-HCVAg阳性;3.冷球蛋白和免疫复合物存在,有HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗体;4.肾活检示严重单核细胞浸润及大量肾小球免疫复合物沉积。

  (一)发病原因

  HCV与冷球蛋白血症的相关联系最早报道于1990年,最近研究发现95%Ⅱ型冷球蛋白血症患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血症患者有HCV感染的证 据,包括:血清中存在循环抗HCV抗体,冷沉淀物内含多克隆IgG抗HCV抗体,血浆及冷沉淀物中存在HCV-RNA。与HCV相关的冷球蛋白血症性 MPGN于1994年首先报道,后用针对特异性HCV抗原的单克隆抗体在冷球蛋白症性MPGN患者肾组织切片上检测到HCV相关蛋白,在12例HCV阳性的冷球蛋白血症性MPGN患者中有8例于肾小球毛细血管壁及系膜区测及HCV抗原沉积,而在8例HCV阴性的冷球蛋白血症性MPGN患者没有检测到HCV 抗原。现认为HCV的冷球蛋白血症性MPGN为HCV免疫复合物介导所致,HCV抗原抗体免疫复合物沉积于内皮下及系膜,激活补体而继发细胞增殖及炎症细 胞浸润。但HCV抗原是否独立于冷球蛋白而介导肾小球损害尚不明确。HCV感染性肾小球肾炎分类如下:

  1.冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎 冷球蛋白血症指血清中存在4℃时呈可逆性沉淀的γ-球蛋白,因组分不同而分为3型:Ⅰ型冷球蛋白为继发于多发性骨髓瘤等单克隆γ-球蛋白病变而产生的单克隆免疫球蛋白;Ⅱ型冷球蛋白为混合性冷球蛋白,由多克隆IgG及针对IgG Fc段的单克隆IgM组成,其中IgM具有类风湿因子活性;Ⅲ型冷球蛋白为混合性多克隆免疫球蛋白,多见于炎症和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等。约50%Ⅱ型冷球蛋白血症患者发生肾病,而在Ⅲ型冷球蛋白血症患者则少有发生。

  2.非冷球蛋白血症性膜增生肾小球肾炎 非冷球蛋白血症性MPGN病理、临床经过与冷球蛋白血症性MPGN相似。对HCV在非冷球蛋白血症性MPGN发病机制上的作用则尚有争论。

  3.膜性肾病 少数HCV患者的肾损害为MN,患者临床表现为肾病综合征,血清补体多正常,冷球蛋白及类风湿因子阴性。在患者肾组织切片上亦检测到HCV相关性蛋白。

  (二)发病机制

  HCV与冷球蛋白血症的相关联系最早报道于1990年,最近研究发现95%Ⅱ型冷球蛋白血症患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血症患者有HCV感染的证 据,包括:血清中存在循环抗HCV抗体,冷沉淀物内含多克隆IgG抗HCV抗体,血浆及冷沉淀物中存在HCV-RNA。与HCV相关的冷球蛋白血症性 MPGN于1994年首先报道,后用针对特异性HCV抗原的单克隆抗体在冷球蛋白症性MPGN患者肾组织切片上检测到HCV相关蛋白,在12例HCV阳性的冷球蛋白血症性MPGN患者中有8例于肾小球毛细血管壁及系膜区测及HCV抗原沉积,而在8例HCV阴性的冷球蛋白血症性MPGN患者没有检测到HCV 抗原。现认为HCV的冷球蛋白血症性MPGN为HCV免疫复合物介导所致,HCV抗原抗体免疫复合物沉积于内皮下及系膜,激活补体而继发细胞增殖及炎症细 胞浸润。但HCV抗原是否独立于冷球蛋白而介导肾小球损害尚不明确。HCV感染性肾小球肾炎分类如下:

  1.冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎 冷球蛋白血症指血清中存在4℃时呈可逆性沉淀的γ-球蛋白,因组分不同而分为3型:Ⅰ型冷球蛋白为继发于多发性骨髓瘤等单克隆γ-球蛋白病变而产生的单克 隆免疫球蛋白;Ⅱ型冷球蛋白为混合性冷球蛋白,由多克隆IgG及针对IgG Fc段的单克隆IgM组成,其中IgM具有类风湿因子活性;Ⅲ型冷球蛋白为混合性多克隆免疫球蛋白,多见于炎症和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等。约 50%Ⅱ型冷球蛋白血症患者发生肾病,而在Ⅲ型冷球蛋白血症患者则少有发生。

  2.非冷球蛋白血症性膜增生肾小球肾炎 非冷球蛋白血症性MPGN病理、临床经过与冷球蛋白血症性MPGN相似。对HCV在非冷球蛋白血症性MPGN发病机制上的作用则尚有争论。

  3.膜性肾病 少数HCV患者的肾损害为MN,患者临床表现为肾病综合征,血清补体多正常,冷球蛋白及类风湿因子阴性。在患者肾组织切片上亦检测到HCV相关性蛋白。

  HCV相关肾炎需与其他病因如乙肝相关肾炎、冷球蛋白所致肾炎、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等相鉴别。

  乙肝肾炎:临床上患者在发病前或发病时,肯定有乙肝病毒感染或乙型肝炎病史。乙肝表面抗原、乙肝e抗原或乙肝核心抗体持续阳性或乙肝脱氧核糖核酸曾多次阳性,伴或不伴转氨酶升高,有血尿、水肿、高血压等肾炎表现或表现为肾病综合征。症状不典型,常伴肝脏肿大,病情多变,起病时以肾炎表现为主,一段时间后又转为以肾病表现为主,无一定规律可循。血清补 体正常或降低,循环免疫复合物阳性,有的在肾小管内皮细胞中找见乙肝病毒,肾穿刺活检或免疫电镜可协助确诊。多数乙肝肾炎病例病程迁延,药物疗效不佳,对 糖皮质激素及细胞毒免疫抑制剂大都耐药,以致发展为慢性肾功能不全。但本病有一定自限性,部分患者经护肝调理,在医生的指导下自我疗养和对症积极治疗后, 临床症状可减轻,渐至消失,并有自愈倾向。乙肝肾炎临床上表现为肾病综合症或非蛋白尿,常伴镜下血尿,也有以肾病综合症起病者。膜性肾炎很少有高血压或肾功能不全;而膜增生性肾炎大约40%的人有高血压,20%肾功能不全。患者多无明显肝炎接触史或肝炎临床症状,其诊断依据有三个方面: 一、血清乙型肝炎病毒抗原阳性;二、肾组织切片中找到乙型肝炎病毒;三、患肾小球并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病。

  冷球蛋白血症性肾炎:冷球蛋白血症MC常合并肾脏损害,肾脏受累,女性多见。Ⅱ型MC肾脏损害更常见。在个别伴有肾脏损害的Ⅲ型MC患者,肾小球损伤各不相同,是一种非特异性病变;而Ⅱ型MC存在IgMκ单克隆成份,造成的肾小球损害具有特征性改变,称之为“冷球蛋白血症性肾小球肾炎”。绝大多数Ⅱ型MC患者确立诊断时已50~60岁,因为许多患者在出现症状后10~20年才确诊。许多患者在HCV感染后数年至数十年才发现肾脏病变。然而少数患者在起病初期即可出现肾脏和肾外症状和体征。肾脏病变的临床表现差异很大,部分患者表现为蛋白尿,镜下血尿和(或)高血压,常伴有轻度肾功能减退。20%的患者表现为肾病综合征,另有20%~30%的患者在起病初期表现为急性肾炎综合征,伴镜下血尿或肉眼血尿、蛋白尿和进行性肾功能减退。肾脏组织最常见的病理改变为弥漫增生和渗出性肾炎,与膜增生性肾炎(MPGN)相类似。常伴有血管腔内血栓、肾小球内单核细胞浸润、肾小球基底膜双轨形成,以及小至中等大血管炎症性病变。少数重症患者可伴有系膜损害。

  系统性红斑狼疮 SLE:是一种全身性疾病,皮肤、肌肉、骨骼、心、肺、肝、脾、肾、脑、眼、鼻、耳、牙齿、头发均可出现病变。如:发热、乏力、食欲减退、全 身不适、关节肿痛、肌肉酸痛、体重减轻、脱发、面部红斑、指端红疹、手足遇凉后变白或变紫、反复口腔溃疡、浅表淋巴结肿大、经期出血不止、皮肤紫癜、贫 血、白细胞、血小板数下降、头痛、幻觉、幻听、木僵状态、顽固性腹泻、呕吐、黄疸、心悸气短、不能平卧、出现胸水、心包积液等。目前通常采用美国风湿病学会1982年修订的分类标准: 1、 面部蝶形红斑 ;2、 盘形红斑 ;3、 日光过敏 ;4、 口腔或鼻咽部溃疡 ;5、 非侵蚀性关节炎 ;6、 浆膜炎 ;7、 肾脏损害 ;8、 神经病变:癫痫发作或精神病 ;9、 血液异常:溶血性贫血、白细胞减少、淋巴细胞减少或血小板减少;10、免疫学异常:狼疮细胞阳性、抗ds-DNA抗体阳性、抗SM抗体阳性、或持续6个月的抗梅毒血清试验假阳性;11、 抗核抗体阳性。临床上,在排除其他病症的前提下,如果具有上述11项标准中的4项或4项以上表现,均可诊断为SLE。

  1.丙型肝炎的临床表现 本病潜伏期为2~26周,平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潜伏期短,一般为7~33天,平均19天。临床表现一般较乙型肝炎为轻,多为亚临床无黄疸型,常见单项ALT升高,长期持续不降或反复波动,患者ALT和血清胆红素平均值较低,黄疸持续时间较短。但也有病情较重,临床难与乙型肝炎区别。

  丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化。据观察40%~50%发展成为慢性肝炎,25%发展成为肝硬化,余为自限性经过。急性丙型肝炎发展成慢性者多为无黄疸型,ALT长期波动不降,血清抗-HCV持续高滴度阳性。因此,临床上应注意观察ALT及抗-HCV的变化。虽一般丙型肝炎临床表 现较轻,但亦可见重型肝炎的发生。HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。

  2.HCV冷球蛋白血症性肾炎的表现 冷球蛋白血症为系统性血管炎病变,HCV冷球蛋白血症性MPGN患者可有多种非特异性临床表现,如紫癜、关节痛、周围神经病变、低补体血症等。肾脏表现包括:血尿、蛋白尿(多在肾病综合征范围内)、明显的高血压及不同程度的肾功能不全,约25%患者肾病综合征为最初表现。常有轻度转氨酶升高,一些患者转氨酶正常,而且可无急性肝炎病史。

  丙型肝炎的血清学检查仅在最近才渐完善,但是丙型肝炎与冷球蛋白血症肾小球肾炎有关。除自身免疫性活动性肝炎外,冷球蛋白和循环免疫复合物可在各种急性、慢性肝脏疾病中出现,除常见的紫癜、虚弱、关节痛、肝炎、肾炎、以及血管炎可出现在混合型冷球蛋白血症中之外,丙肝抗原血症也是常见的。在混 合型冷球蛋白血症中,肾损患者血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)阳性,抗-HCVAg阳性,冷沉淀物阳性。冷沉淀物包括HCV-RNA病毒核心抗原和 IgG抗HCV抗体,然而,HCV-RNA并未定位免疫沉积在肾小球。一名39岁丙型肝炎抗体阳性的妇女,有滥用药物史,表现为虚弱、紫癜、关节痛、颜面及双下肢水肿,此病员有肾性蛋白尿,肾功能丧失,混合性冷球蛋白血症。因而,本病临床表现并无特异性。

  目前对与丙型肝炎相关的肾炎尚无统一诊断标准。该病的诊断,除符合丙型肝炎的诊断外,在临床上确诊应具备以下四条:

  1.有蛋白尿或血尿。

  2.血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)阳性,抗-HCVAg阳性。

  3.肯定有冷球蛋白和免疫复合物存在,即冷沉淀物阳性,在冷沉淀物中有HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗体。

  4.肾活检示严重单核细胞浸润及大量肾小球免疫复合物沉积,因HCV-RNA免疫沉积物不一定定位沉积在肾小球,故肾活检也可呈阴性。肾活检证实为肾小球肾炎,并可除外其他继发性肾小球疾病。

  鉴于我国为肝病高流行区,且HBV与HCV常重叠感染。由于HCV与HBV有相似的传播途径,因此同时感染这两种病毒的可能性是存在的,但更多见的是在HBV持续性感染的基础上又感染了HCV。为避免漏诊,在肾小球肾炎病人中,应常规做HBV与HCV两种抗原的检查。

  1.尿液检查 可出现血尿及蛋白尿、管型尿,尿蛋白主要为白蛋白。且多为肾病综合征范围内蛋白尿。急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前尿胆红素及尿胆原可阳性。

  2.血液检查 白细胞总数正常或稍低,分类计数中性粒细胞可减少,淋巴细胞相对增多。伴肾功能不全时,可见尿素氮、肌酐升高及低补体血症。

  3.肝功能试验 对有急性肝炎症状者可进行以下检查:

  (1)血清胆红素:病人在黄疸期血清胆红素逐天升高,多在1~2周内达高峰。

  (2)血清酶测定:血清丙氨酸转氨酶(ALT)在黄疸出现之前开始上升,在病极期达峰值,急性肝炎可有极高的酶活性,恢复期随血清胆红素缓慢下降。慢性肝炎时ALT可反复波动,重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降,称为“酶疸分离”,这是病情重笃之征象。

  谷草转氨酶(AST)约4/5存在于细胞线粒体(ASTm)、1/5在细胞液(ASTs)中,线粒体损伤时,血清AST明显升高,反映肝细胞病变的严重性。

  在急性病毒性肝炎病例中ALT值高于AST值,慢性病毒性肝炎病变持续活动时ALT/AST比例接近1,肝硬化时AST增高常较ALT显著。

  ALT、AST除在病毒性肝炎活动期可增高外,其他肝脏疾病(如肝癌、毒物、药物或酒精性肝损害等)、胆道疾患、胰腺炎、心肌病变、心力衰竭等多种疾病时亦可升高,应注意鉴别。

  血清乳酸脱氢酶(LDH)、胆碱脂酶(ChE)、r谷氨酰转肽酶(rGT)等在急慢性肝损害时都可有改变,但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶。血清碱性磷酸酶(ALP) 在肝内外胆管梗阻、肝占位性病变时可明显升高。rGT在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高,可用其来鉴别ALP增高是否与肝胆疾病相关。酗酒也可引起rGT增 高。慢性肝炎在排除胆道疾病后,rGT增高表示病变仍活动,肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏,rGT合成减少,血rGT也下降。

  (3)蛋白代谢功能试验:低蛋白(A1b)血症是肝脏疾病的一个重要指标,低A1b血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标。血清前A1b因其半衰期仅1.9天,故在肝实质损害时,变化更为敏感,下降幅度与肝细胞损害程度相一致,其变化机制与Alb相似。

  ①甲胎蛋白(AFP):在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活动性)时可有短期低、中度升高,AFP的增高标志肝细胞的再生活跃,在有广泛肝细胞坏死的病人中,AFP增高可能预后较好。病人出现极高的血清AFP水平,以肝细胞性肝癌可能性最大。

  ②血氨测定:重型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄;肝硬化门一体侧支循环良好病人血氨均可增高。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一,但血氨水平与脑病的发生和重度也可不一致。

  (4)凝血酶原时间(Pt) 及活动度(PTA):肝病时相关凝血因子合成减少,可引起Pt延长,Pt延长程度标志着肝细胞坏死和肝功能衰竭的程度,且其相关凝血因子半寿期很短,如Ⅶ (4~6h)、Ⅹ(48~60h)、Ⅱ(72~96h),因而能较迅速反映肝衰竭情况。重型肝炎PTA多在40%以下,PTA降至20%以下,常常预示预 后不良。Pt延长也可见于先天性凝血因子缺陷者,弥漫性血管内凝血时及维生素k缺乏者等情况,应注意鉴别。 (5)脂质代谢有关试验:血清总胆固醇(TC)在重型肝炎时明显降低,有人认为TC

  1.α-干扰素(α-IFN)

  治疗慢性丙型肝炎有一定疗效。治疗后血清HCV RNA转阴率可达50%~80%,但停药后约半数HCV RNA又转阳,再用α-干扰素仍有效。在HCV复制指标转阴同时可见肝功能改善及肝脏病变好转。提示干扰素对HCV有抑制作用,但不能完全清除病毒。复发 时间多在治后6~12个月,若治后12个月ALT持续正常,血清HCV RNA阴性,则可能治愈。其复发原因为

  ①病毒基因型不同,一般Ⅲ型IFN疗效好,Ⅱ型疗效较差;

  ②出现突变株;

  ③未完全清除病毒;

  ④耐抗病毒药物。有报告用干扰素治疗散发性丙型肝炎效果较输血后丙型肝炎好。急性丙型肝炎如ALT持续异常超过6个月,应用干扰素治疗。常用有干扰 素α-2b(干扰能),用法为:每次300万U,肌肉注射,每日1次,用2周;后改为每次300万U,肌肉注射,隔日1次,用14周。一般疗程3月至6 月。若增加干扰素剂量,延长治疗时间(12月或更长),可望提高疗效。近期疗效50%。

  2.三氮唑核苷(rilavirin,病毒唑)

  为一广谱抗病毒药,治疗慢性丙型肝炎疗效不如干扰素。对血清和肝HCV-RNA无明显降低作用。

  3.干扰素(interferon,IFN)治疗 IFN治疗输血后慢性丙型肝炎的持久应答率为25%,可防止30%的急性丙肝向慢性化发展,到目前为止,IFN仍是公认的治疗丙型肝炎病毒的药物。

  Omata报道,输血后丙肝1年后ALT恢复正常者,IFN治疗组为64%,对照组为7%,输血后3年HCV RNA阴性者,IFN治疗组为90%,对照组为0%。一般认为,HCV感染时间越短,肝组织学病变越轻,血中病毒水平越低则疗效越好。因此对急性丙型肝 炎,血ALT持续不降者,应考虑IFN抗病毒治疗。慢性丙型肝炎患者,具下述指标者,亦可应用IFN治疗:

  ①血清ALT持续异常;

  ②肝组织学检查有慢性肝炎特征;

  ③既往有注射毒品史或从事医务工作者等;

  ④除外其他原因所致肝病,特别是自身免疫性肝病;

  ⑤HCV血清指标阳性。

  IFN剂量目前一般用3~5mV,每周3次,疗程6月。据报道,在干扰素治疗过程中,50%以上慢性丙型肝炎病人的生化和组织学指标好转,但部分病 人于6~12个月内复发。但如病人于治疗后12个月ALT持续正常,血清HCV RNA阴性,则可能治愈。延长疗程可提高应答率。

  影响IFN疗效的因素除年龄、病程长短外,主要与下列因素有关:

  ①基因型:基因Ⅱ型IFN治疗效果差,Ⅲ型治疗效果好;

  ②血清HCV RNA含量:一般认为,患者初始HCV RNA滴度与IFN疗效高度相关。HCV RNA初始滴度低者,IFN治疗效果好;

  ③病毒变异:有人提出IFN敏感性和耐受性HCV的理论。Enomoto等分析了各感染HCV-1b株病人体内HCV全长基因序列和氨基酸序列,发 现病人对IFN治疗反应与HCV-1b准种的变化有关。其中一名病人在IFN治疗前有两种HCV准种,一个在IFN治疗后不久即从病人体内消失,而另一个 准种在整个。IFN治疗期间均未发生变化。比较两个准种序列差异时发现,主要在HCVNS5A蛋白羟基端的密码子序列(2209~2248)间发生突变。 把此区称为“IFN敏感性决定区(ISDR)”,认为凡具有原型HCV-1b的准种,均对IFN-耐受,而具有ISDR突变形的HCV-1b准种则对 IFN敏感,后者IFN疗效明显高于前者。

  2.利巴韦林(三氮唑核苷,Virazole,Ribavirin) 当前国内外学者多数认为利巴韦林治疗慢性丙型肝炎,在改善肝功能,抗病毒方面显示一定疗效,但这种作用停药后不能维持,可与IFN或免疫调节剂并用,以提高疗效。

  4.肝移植 慢性丙型肝炎晚期可用肝移植治疗。但新移植的肝常发生HCV感染,系由肝外HCV传入所致,也可发生急性重型肝炎。

  预后:

  虽然丙肝临床症状相对较轻,但易向慢性化转变,血清转氨酶常呈波浪起伏性升高,持续达6个月者(占57%)比乙肝(占28%)更为多见。长潜伏期和 轻型或无黄疸型者,易发展为慢性;女性较男性更易发展为慢性;老年和高剂量丙肝病毒急性感染者易发展为慢性;经皮传播者,特别是输血后丙肝较非肠道外传播 者更易发展为慢性。其中10%-2o%发生肝硬变,有时在急性起病后几个月至三年之内,在无症状的情况下,不知不觉地演变为肝硬变,而且,少数患者病情发 展迅速,预后不良。

  1.丙型肝炎的临床表现 本病潜伏期为2~26周,平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潜伏期短,一般为7~33天,平均19天。临床表现一般较乙型肝炎为轻,多为亚临床无黄疸型,常见单项ALT升高,长期持续不降或反复波动,患者ALT和血清胆红素平均值较低,黄疸持续时间较短。但也有病情较重,临床难与乙型肝炎区别。

  丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化。据观察40%~50%发展成为慢性肝炎,25%发展成为肝硬化,余为自限性经过。急性丙型肝炎发展成慢性者多为无黄疸型,ALT长期波动不降,血清抗-HCV持续高滴度阳性。因此,临床上应注意观察ALT及抗-HCV的变化。虽一般丙型肝炎临床表 现较轻,但亦可见重型肝炎的发生。HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。

  2.HCV冷球蛋白血症性肾炎的表现 冷球蛋白血症为系统性血管炎病变,HCV冷球蛋白血症性MPGN患者可有多种非特异性临床表现,如紫癜、关节痛、周围神经病变、低补体血症等。肾脏表现包括:血尿、蛋白尿(多在肾病综合征范围内)、明显的高血压及不同程度的肾功能不全,约25%患者肾病综合征为最初表现。常有轻度转氨酶升高,一些患者转氨酶正常,而且可无急性肝炎病史。

  丙型肝炎的血清学检查仅在最近才渐完善,但是丙型肝炎与冷球蛋白血症肾小球肾炎有关。除自身免疫性活动性肝炎外,冷球蛋白和循环免疫复合物可在各种急性、慢性肝脏疾病中出现,除常见的紫癜、虚弱、关节痛、肝炎、肾炎、以及血管炎可出现在混合型冷球蛋白血症中之外,丙肝抗原血症也是常见的。在混 合型冷球蛋白血症中,肾损患者血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)阳性,抗-HCVAg阳性,冷沉淀物阳性。冷沉淀物包括HCV-RNA病毒核心抗原和 IgG抗HCV抗体,然而,HCV-RNA并未定位免疫沉积在肾小球。一名39岁丙型肝炎抗体阳性的妇女,有滥用药物史,表现为虚弱、紫癜、关节痛、颜面及双下肢水肿,此病员有肾性蛋白尿,肾功能丧失,混合性冷球蛋白血症。因而,本病临床表现并无特异性。

  目前对与丙型肝炎相关的肾炎尚无统一诊断标准。该病的诊断,除符合丙型肝炎的诊断外,在临床上确诊应具备以下四条:

  1.有蛋白尿或血尿。

  2.血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)阳性,抗-HCVAg阳性。

  3.肯定有冷球蛋白和免疫复合物存在,即冷沉淀物阳性,在冷沉淀物中有HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗体。

  4.肾活检示严重单核细胞浸润及大量肾小球免疫复合物沉积,因HCV-RNA免疫沉积物不一定定位沉积在肾小球,故肾活检也可呈阴性。肾活检证实为肾小球肾炎,并可除外其他继发性肾小球疾病。

  鉴于我国为肝病高流行区,且HBV与HCV常重叠感染。由于HCV与HBV有相似的传播途径,因此同时感染这两种病毒的可能性是存在的,但更多见的是在HBV持续性感染的基础上又感染了HCV。为避免漏诊,在肾小球肾炎病人中,应常规做HBV与HCV两种抗原的检查。

  1.尿液检查 可出现血尿及蛋白尿、管型尿,尿蛋白主要为白蛋白。且多为肾病综合征范围内蛋白尿。急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前尿胆红素及尿胆原可阳性。

  2.血液检查 白细胞总数正常或稍低,分类计数中性粒细胞可减少,淋巴细胞相对增多。伴肾功能不全时,可见尿素氮、肌酐升高及低补体血症。

  3.肝功能试验 对有急性肝炎症状者可进行以下检查:

  (1)血清胆红素:病人在黄疸期血清胆红素逐天升高,多在1~2周内达高峰。

  (2)血清酶测定:血清丙氨酸转氨酶(ALT)在黄疸出现之前开始上升,在病极期达峰值,急性肝炎可有极高的酶活性,恢复期随血清胆红素缓慢下降。慢性肝炎时ALT可反复波动,重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降,称为“酶疸分离”,这是病情重笃之征象。

  谷草转氨酶(AST)约4/5存在于细胞线粒体(ASTm)、1/5在细胞液(ASTs)中,线粒体损伤时,血清AST明显升高,反映肝细胞病变的严重性。

  在急性病毒性肝炎病例中ALT值高于AST值,慢性病毒性肝炎病变持续活动时ALT/AST比例接近1,肝硬化时AST增高常较ALT显著。

  ALT、AST除在病毒性肝炎活动期可增高外,其他肝脏疾病(如肝癌、毒物、药物或酒精性肝损害等)、胆道疾患、胰腺炎、心肌病变、心力衰竭等多种疾病时亦可升高,应注意鉴别。

  血清乳酸脱氢酶(LDH)、胆碱脂酶(ChE)、r谷氨酰转肽酶(rGT)等在急慢性肝损害时都可有改变,但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶。血清碱性磷酸酶(ALP) 在肝内外胆管梗阻、肝占位性病变时可明显升高。rGT在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高,可用其来鉴别ALP增高是否与肝胆疾病相关。酗酒也可引起rGT增 高。慢性肝炎在排除胆道疾病后,rGT增高表示病变仍活动,肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏,rGT合成减少,血rGT也下降。

  (3)蛋白代谢功能试验:低蛋白(A1b)血症是肝脏疾病的一个重要指标,低A1b血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标。血清前A1b因其半衰期仅1.9天,故在肝实质损害时,变化更为敏感,下降幅度与肝细胞损害程度相一致,其变化机制与Alb相似。

  ①甲胎蛋白(AFP):在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活动性)时可有短期低、中度升高,AFP的增高标志肝细胞的再生活跃,在有广泛肝细胞坏死的病人中,AFP增高可能预后较好。病人出现极高的血清AFP水平,以肝细胞性肝癌可能性最大。

  ②血氨测定:重型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄;肝硬化门一体侧支循环良好病人血氨均可增高。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一,但血氨水平与脑病的发生和重度也可不一致。

  (4)凝血酶原时间(Pt) 及活动度(PTA):肝病时相关凝血因子合成减少,可引起Pt延长,Pt延长程度标志着肝细胞坏死和肝功能衰竭的程度,且其相关凝血因子半寿期很短,如Ⅶ (4~6h)、Ⅹ(48~60h)、Ⅱ(72~96h),因而能较迅速反映肝衰竭情况。重型肝炎PTA多在40%以下,PTA降至20%以下,常常预示预 后不良。Pt延长也可见于先天性凝血因子缺陷者,弥漫性血管内凝血时及维生素k缺乏者等情况,应注意鉴别。 (5)脂质代谢有关试验:血清总胆固醇(TC)在重型肝炎时明显降低,有人认为TC