本文主題:小儿播散性血管内凝血专题 -- 小儿播散性血管内凝血的原因 小儿播散性血管内凝血的治疗方案

小儿播散性血管内凝血

  播散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)是一种复杂的病理生理现象,以弥散性微血管内血栓形成,造成微循环障碍,致使多种组织与器官功能紊乱、消耗性凝血障碍及继发性纤维蛋白溶解,而发生休克和出血倾向为主要特点。

  小儿播散性血管内凝血是由什么原因引起的?

  (一)发病原因

  可在下列疾病过程中发生:

  1.早产儿及新生儿窒息。

  2.细菌感染 严重的败血症(如脑膜炎双球菌败血症),菌痢,大叶性肺炎及泌尿道感染等。

  3.病毒感染 重症病毒性肺炎,暴发型病毒性肝炎,流行性出血热,出血性麻疹及严重水痘等。

  4.其他感染 恶性疟疾,钩端螺旋体病及真菌感染等。

  5.血液病 急性白血病(特别是早幼粒细胞白血病),蚕豆病及阵发性睡眠性血红蛋白尿等。

  6.肿瘤 恶性肿瘤,巨大血管瘤。

  7.其他危重病症 各种休克(感染性,失血性或过敏性),呼吸窘迫综合征,溶血尿毒综合征,肾功能衰竭,烧伤,脑挫伤,毒蛇咬伤,大手术后,体外循环,错误输血(血型不合),输液严重反应及新生儿硬肿症等。

  (二)发病机制

  在正常情况下,微循环中流动的血液不会凝固,主要是由于没有血管损伤,没有血小板的黏着和聚集,没有凝血和血栓形成的促发因素,但是一旦在上述各种因素(如细菌内毒素,血管内皮损伤等)的影响下,激活了凝血系统,使循环的血液出现高凝状态,即在微循环内发生血小板聚集和广泛性纤维蛋白沉积,形成大量微血栓,此时,凝血因子和血小板大量消耗,特别是纤维蛋白原,凝血酶原,Ⅴ,Ⅷ,X,Ⅻ等因子及血小板明显降低,形成了“消耗性凝血障碍”,于是血液的高凝状态转变为低凝状态,临床上出现广泛性出血,发生DIC后,原与凝血保持动态平衡的纤维蛋白溶解系统(以下简称纤溶),因组织缺氧,血液和组织的前活化素被激活成为活化素,后者使纤维蛋白溶解酶原变为纤维蛋白溶解酶(简称纤溶酶),从而发生纤维蛋白溶解亢进,此即继发性纤溶现象(图1),因为纤溶酶是一种蛋白分解酶,当纤溶现象亢进时,除了溶解纤维蛋白外,还分解了许多凝血因子,使多种凝血因子进一步消耗而减少,促使出血的发生,另一方面,由于纤溶所分解出的纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物(fibrin degradation product,FDP),又称纤维蛋白裂解产物(FDP),也有抑制凝血的作用,所以更加重了出血,此外,DIC发生后,血小板出现聚集,进一步被消耗而减少,也促进了出血。

  DIC和继发性纤溶这两种病理现象,出现在不同疾病进程中的一定阶段,有时两种现象同时存在,有时则以一种现象为主,因此,病理变化可轻可重,轻者表现不明显,稍重者出现紫癜或瘀斑,严重者许多器官可发生微循环栓塞,坏死和出血,多见于肺,肾,甚至累及全身脏器如肝,脑,胃肠及肾上腺等,如果血栓持续存在较久,由于严重缺血,缺氧,酸中毒,细胞解体,组织发生坏死及功能改变,晚期可导致多器官功能衰竭。

  播散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)是一种复杂的病理生理现象,以弥散性微血管内血栓形成,造成微循环障碍,致使多种组织与器官功能紊乱、消耗性凝血障碍及继发性纤维蛋白溶解,而发生休克和出血倾向为主要特点。

  主要与原发性纤溶相鉴别,原发性纤维蛋白溶解综合征无凝血功能亢进,不存在大量血小板的聚集与消耗和凝血酶生成以及纤维蛋白单体形成,实验室检查血小板计数,3P试验以及抗凝血酶Ⅲ浓度,PF4以及β-TG均属正常,Bβ1~42肽链增高,D-二聚体(-),而DIC时前述4项指标均异常,Bβ15~42肽链增高,D-二聚体增多。

  (一)治疗

  DIC的治疗必须注意对病情作具体的分析,根据不同的矛盾采用不同的方法去解决,在凝血为主要矛盾时,应以抗凝为主;在低凝期出血难止时,应输新鲜血,给予止血药,若促凝因素仍然存在则可给以少量抗凝,活血化瘀之剂;在纤溶亢进造成出血不止时应给以抗纤溶药物,但不宜过多,DIC病人给予肝素治疗取得良好效果已有10余年的历史,剂量为0.5~1mg/kg,静脉点滴每4~6小时1次,将凝血时间控制在15~18min左右,直至血液恢复正常,原病已被控制,DIC不再进行,静脉用药时以均匀点滴为妥,除高凝严重者外不可静脉推注肝素,现在主张用微量肝素0.25~0.5mg/kg,每12小时皮下注射,低分子量肝素(LMH):75U/(kg·d)用于临床,在低凝期出血严重时如促凝因素已不复存在则可不用肝素,最近国外报道采用抗凝血酶Ⅲ及低分,不应用药制止,除非纤溶过分亢进造成难以控制的出血,但用药必须适当,否则对微循环的解决不利,山莨菪碱(654-2),东莨菪碱和阿托品能显著改善微循环,在DIC的治疗中取得良好效果,低分子右旋糖酐及脉通等对疏通微循环有显著疗效,对亚急性及慢性DIC,可用双嘧达莫(潘生丁)血府逐瘀汤,双香豆乙酯(新双香豆素)等,在急性DIC治疗中以上诸法失败时可采用换血疗法,目前国外在研究一些新制剂治疗DIG,如阿加曲班(MCI-9038),巴曲酶(Batroxobin),Moutan Cortex,Pentasac-charide,FOY,FUT-175,二苄明(Dibenamine),Dihydroerg-otamine等,但仍在实验阶段,对急性DIC除上述治疗外,必须积极治疗原发病,纠正酸中毒,纠正水和电解质的紊乱,保持呼吸道通畅吸入氧气,给以适量的强心药;避免应用血管收缩药和使血液黏稠的药物。

  (二)预后

  急性和慢性DIC预后迥异,急性DIC病死率为50%~80%,慢性DIC患者预后可因原发疾病不同而异,但较急性DIC为好,无论急,慢性DIC,尽早去除诱因是改善预后的关键。

  小儿播散性血管内凝血应该做哪些检查?

  伴随着复杂的病理生理过程,其实验特征也有高度的变异性,复杂性和解释的困难性,在对DIC病人评估时,通常应考虑有价值的实验检查结果,这些检查对DIC的诊断及治疗效果的监测均具重要意义。

  1.常用一般实验检查及其结果

  (1)反映凝血机制失常的实验检查: ①高凝血期时CT,PT,KPTT及复钙时间缩短, ②消耗性低凝期,血小板减少,凝血因子减少,PT和TT延长,凝血活酶生成不良和血浆硫酸鱼精蛋白副凝固试验(3P)阳性等, ③继发性纤溶期,3P阳性(晚期有时呈阴性),优球蛋白溶解试验(ELT)<70min(正常90~120min),FDP增多和血浆素原明显减少,TT延长等。

  (2)反映红细胞破碎综合征的检查:红细胞减少(贫血),血涂片见破碎或盔形红细胞>2%,骨髓增生,红系增生和网织红细胞增多等。

  2.实验室检查的变异性

  DIC病期不同,DIC临床类型不同也影响实验室检查结果的变异性,这与机体代偿功能有关,失代偿期时所有检查都异常,代偿期时各项检查可正常或轻度异常,高代偿期时检查结果甚至超过正常,因此,3P阴性,纤维蛋白原不低(肿瘤等)也不能否定诊断,要动态观察实验检查结果,常见实验检查变异并有以下几种情况(表2)。

  (1)PT异常的变异:PT在DIC患者绝大多数应为异常,在消耗性低凝期及继发性纤溶期时PT均应延长,PT延长约见于75%的急性DIC患者,但仍有约25% DIC患者PT正常或缩短,如在DIC早期激活的凝血因子较多存在,即高凝血期时PT则缩短或正常,此外,早期降解产物很快被凝血酶凝固的能力和快速“凝集”试验系统作用,也能解释DIC时PT,正常或缩短,因此,PT在一般情况下对诊断DIC价值有限。

  (2)KPTT异常的变异:KPTT因多种原因在急性DIC时也是延长的,特别是在消耗性低凝期及继发性纤溶期时,KPTT在纤维蛋白原<1000mg/L时开始延长,而在急性DIC患者KPTT不延长的约占50%,因此,KPTT不延长不能排除急性DIC的诊断,其原因是:①早期降解产物可很快被凝血酶凝固和“凝集”试验系统的作用,②急性DIC时,循环中存在被激活的凝血因子,它们可避开KPTT检测系统的其他因子,直接使纤维蛋白形成,因此,KPTT在DIC诊断中价值有限。

  (3)TT异常的变异:在急性DIC患者,TT应是延长,因循环中FDP的存在及其干扰纤维蛋白单体的聚合作用和低纤维蛋白血症而引用的,但由于上述原因,在个别病人也可正常或缩短,一种较简单的附加的补充试验可予以检出,即利用TT,试验提供的凝血块,将其静置5~10min,并观察血凝块有无溶解现象,若10min内不溶解,即可判定循环中的血浆素无明显增高,反之,则可能血浆中有血浆素存在,具有临床意义的升高,可确诊DIC存在。

  (4)凝血因子分析结果的变异:在大多数急性DIC病人,其循环中存在着被激活的凝血因子,如X α,Ⅸα及凝血酶等,故常规方法的凝血因子检测,将提供DIC患者不易解释和无意义的结果,如检测患者Ⅷ因子,因DIC病人血中存在Xα,将获得-高水平的Ⅷ因子检查结果,因Xα绕过了试验系统对Ⅷ:C的需要,并快速将纤维蛋白原转变为纤维蛋白,因此,在典型的标准曲线,将有一个很快的时间被记录,并将作为一个高水平Ⅷ因子予以解释,而事实上并无Ⅷ因子存在,可见,凝血因子分析将提供错误的和无意义的结果,在DIC的诊断上意义不大。

  (5)FDP异常的分析:FDP在85%~100%的急性DIC患者中有升高,故认为FDP升高即诊断DIC系一种常见的误解,事实上,这些降解产物仅仅是血浆素生物降解纤维蛋白原或纤维蛋白的依据,FDP只表明血浆素的存在,在某些DIC患者,FDP可呈现假阴性,纤维蛋白原由Aα,Bβ和γ键组成,血浆素首先降解其Aα链的羟基终端,产生X碎片,然后被血浆素进一步降解形成碎片Y与D,此后碎片Y进一步降解形成另外的碎片D与E,或所谓N端二硫化物结构,碎片X和Y仍含有纤维蛋白肽,它们是凝血酶的作用底物,就可理解为什么在某些条件下急性和慢性DIC其FDP可以呈阴性,现代用FDP方法学检测碎片D和E,在急性DIC时,有明显的继发性纤溶活性及大量血浆素存在于循环中,这使纤维蛋白被降解至碎片D和E,这两者均是最终的降解产物,此外,粒细胞酶,胶原酶及抑肽酶等大量释放,它们也可降解所有的碎片D和E,这使急性DIC时FDP呈阴性,因此,FDP阴性不能排除急性和慢性DIC,尽管如此,FDP在DIC病人,几乎总是升高。

  (6)优球蛋白溶解试验(ELT):由于优球蛋白碎片的制备,鉴定,纤溶抑制物的破坏等均较复杂,故所获结果常有争议,并易受人为因素影响在诊断DIC时,应用价值非常有限,此外,实验室检查的结果还受机体代偿功能的影响,根据机体代偿功能的状况,DIC可分为过度代偿,代偿和失代偿三期,失代偿期,各种DIC的实验室检查结果均可阳性;代偿期,有些检查结果的异常情况不甚明显,甚至正常;过度代偿期,有些指标,如纤维蛋白原,血小板计数可高于正常,凝血时间反而缩短,有些检查在方法学上尚存在一定的缺陷,如所测的指标特异性不强,例如血小板减少尚可见于DIC的一些原发疾病中如白血病;异常变形红细胞也可见于血栓栓塞性血小板减少性紫癜(TTP)与溶血尿毒综合征,HUS血浆纤维蛋白肽A(FPA)的测定,虽能反映血液发生凝固,有纤维蛋白形成,然而却无法肯定凝血过程是否发生在广泛的小血管内,由于上述实验室检查结果的变异性,因而切不可单凭实验室检查的某项结果阳性或阴性即肯定或否定DIC的诊断,必须结合临床全面加以分析,必要时对这些指标的变化进行动态观察,然后做出较客观的判断,近年来,对DIC的早期(包括DIC前期)诊断进行了较多研究,并认为一些新的实验检查方法有助于DIC早期的诊断,慢性DIC的实验室特征见表3。

  3.其他新的实验室检查

  (1)抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的测定:AT-Ⅲ测定已成为诊断和监测急性和慢性DIC患者疗效的关键试验,DIC时AT-Ⅲ与一些被激活的凝血因子结合形成复合物,导致大多数急性或慢性DIC功能性AT-Ⅲ的明显降低,正常时成人的AT-Ⅲ含量为75%~125%(180~300mg/L),新生儿约为正常成人的50%,6个月时达成人水平。

  (2)血小板因子4(PF4)和β-血栓球蛋白(β-TG)的检测:DIC时大量血小板凝聚和释放,使PF4和β-TG均增高,许多现代研究表明,这两种中任何一种都对DIC的诊断和疗效监测有助。

  (3)纤维蛋白肽A(FPA)测:DIC时纤维蛋白降解分解出肽A(正常值100mg/L),DIC时常有特异地增高,一种新的检测方法是用放射免疫法测定Bβ15~42及相关肽的测定,如Bβl5~42及相关水平升高伴有FDP升高,则对DIC与原发性纤维有较大的鉴别诊断价值。

  (4)D-二聚物的测定:D-二聚物是在凝血酶最初转变纤维蛋白原为纤维蛋白时,及激活的Ⅻ因子到绞链纤维蛋白时所形成的一种新抗原,它是作为血浆素降解绞链纤维蛋白的结果而形成的,D-二聚物对DIC具有特异性,结果证明,93.2%的DIC患者D-二聚物升高(>2000μg/L),其平均水平为2047μg/L,在DIC被排除的病人,其异常率仅6%,平均水平为541μg/L。

  (5)蛋白C,蛋白S及纤维结合蛋白测定:它们在DIC时呈下降,其诊断价值及在疗效监测中的作用仍待进一步确定。

  (6)测定Ⅷ:C/ⅧR∶Ag的比率和Ⅷ∶C/VWF∶Ag比率,在DIC时,这两个比率大多数下降,这是因为Ⅷ∶C消耗的缘故。

  (7)凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT):DIC时增高,正常对照1.7μg/L±0.3μg/L。

  (8)纤溶酶-α2纤溶酶抑制复合物(PIC):DIC时增高,正常对照0.2mg/L±0.1mg/L。

  (9)纤维蛋白原肽链碎片测定:DIC时肽链Bβ15~42碎片升高,正常对照1.56nmol/L±1.20nmol/L。

  (10)血浆可溶性纤维蛋白测定:在诊断DIC前期有意义,可能预示脏器并发病变。

  (11)血浆血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)测定:DIC发生时42.0μg/L±20.85μg/L,正常对照15.36μg/L±4.85μg/L,DIC缓解时TM显著降低,开始时TM浓度较高的预后较差,伴有脏器功能衰竭者TM浓度较不伴者要高,对DIC前期问题,有报告指出在DIC发作前一周时,FDP(-),PT(-),纤维蛋白原(-),血小板数不降低,而此时,TAT( ),PIC(纤溶酶-α2纤溶酶抑制物)( ),D-二聚体( )[(-)异常不明显,( )异常显著],认为TAT,PIC及D-二聚体检查有助于DIC前期的诊断, 根据临床需要选择各种影像学检查方法,可用心电图,CT,MRI造影和脑血流图等辅助检查加以诊断。

  严重者许多器官可发生微循环栓塞,坏死和出血,多见于肺,肾,甚至累及全身脏器,如肝,脑,胃肠及肾上腺等,如果血栓持续存在较久,由于严重缺血,缺氧,酸中毒,细胞解体,组织发生坏死及功能改变,晚期可导致多器官功能衰竭,急性DIC可并发致命性暴发性出血;可出现低血压及心源性休克;造成典型的肺透明膜综合征,多伴有明显的肺功能紊乱和低氧血症,表现为进行性呼吸困难,严重者并发肺出血;并有呕血,腹泻,黄疸;血尿,蛋白尿,少尿或无尿,甚至肾功能衰竭症;以及惊厥,昏迷等,革兰阴性菌内毒素能引起中毒性休克;心血量减少,心排出量减少可致心源性休克;可发生微血管病性溶血性贫血。

  首先应纠正此病的诱发因素:

  1.认真治疗原发病,防止溶血,酸中毒的发生和发展。

  2.积极纠正感染性休克,改善微循环,避免应用可促进血小板聚集的药物如肾上腺素,去甲肾上腺素或血管加压素等。

  3.注意防止输液或输血反应。

  4.在大手术中尽量减少组织损伤。

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