本文主題:小儿肾淀粉样变性专题 -- 小儿肾淀粉样变性的原因 小儿肾淀粉样变性的治疗方案

小儿肾淀粉样变性

肾淀粉样变性又称Muckle-Wells综合征,是淀粉样蛋白沉着于多种组织器官引起各脏器功能障碍的一种少见病。淀粉样蛋白沉着于肾脏引起的病变称淀粉样变肾病,肾病综合征为其主要临床表现,晚期可导致肾功能衰竭。这种淀粉样蛋白与碘接触时发生棕色反应,象淀粉一样,因此命名。小儿也有此种病征,但比成人少见。

(一)发病原因

  本病征病因尚不明,有报道认为与免疫机制有关,即继发者可能与变态反应有关,原发病例有发病家族史,为显性或隐性遗传病,本病征根据有无原发性疾病或者淀粉样物质沉着的部位,分为以下几类:

  1.原发性淀粉样变性 主要侵犯脏器的顺序为心,消化道,舌,脾,肝,肾,肺。

  2.继发性淀粉样变性 常继发于各种慢性感染性疾病和结缔组织疾病及代谢性疾病(糖尿病)等,主要侵犯脏器的顺序为:肾,脾,肾上腺,肝,淋巴结,胰腺等。

  3.遗传性家族性淀粉样变性 由于遗传性家族性原因而发生淀粉样变性,其中最常见的是家族性地中海热(familial Mediterranean fever)。

  4.局限性淀粉样变性 淀粉样物质局限性沉着在鼻咽部,下呼吸道,皮肤等部位,本节主要述及肾淀粉样变性。

  (二)发病机制

  1.淀粉样纤维蛋白 淀粉样蛋白是一种无定形的玻璃样透明物质,苏木精染色呈浅粉红色,刚果红染色呈砖红色,在偏光显微镜下为苹果绿色双折光现象,电镜下可见由非分支的小纤维排列而成,这些纤维最常见的特征是经X线衍射具有β-片层结构(β-pleated-sheet formation),淀粉样纤维蛋白包括以下8种成分,其中以AL蛋白及AA蛋白为主要成分。

  (1)AL蛋白(amyloid protein,light chain derived):来源于免疫球蛋白轻链碎片,见于50%以上的原发性淀粉样变性及75%的多发性骨髓瘤患者,血清蛋白电泳可见单株峰球蛋白,主要为γ型,少数为к型,AL蛋白分子量为5000~23000D,可随尿排出,本-周蛋白属此种。

  (2)AA蛋白(amyloid protein A):与免疫球蛋白无关,其前身为血清淀粉样变蛋白A(serum amyloid protein A,SAA),见于继发性淀粉样变性病及家族性地中海热,AA蛋白与SAA蛋白具有相同的N端氨基酸残基,但分子量不同,前者分量为4500~9200D,后者分子量为12500D,SAA蛋白在肝脏合成,血液中含量很低,在炎症发作时,SAA蛋白与由肝脏产生的C反应蛋白的浓度同时升高,SAA蛋白的产生可能与被激活的单核巨噬细胞产生的白介素-l有关。

  (3)AF蛋白(amyloid familial protein):遗传性家族性伴神经病变的淀粉样变患者,淀粉样蛋白含前白蛋白成分,这种前白蛋白与周围神经有高度的亲和力。

  (4)ASC蛋白(amyloid senile cardiac protein):含前白蛋白成分,见于家族性老年性伴心脏病变的淀粉样变患者。

  (5)AE蛋白(endocrine-related amyloid protein):此种蛋白成分见于内分泌疾患,如甲状腺髓样癌。

  (6)Aβ2-微球蛋白(amyloid-β2-microglobulin,Aβ2-M):多见于长程血液透析患者,易沉积于尺神经及腕关节附近的肌腱处,引起腕管综合征,此种淀粉样蛋白分子量约1.2万D,与β2-微球蛋白的结构相似,此种蛋白甚少沉积于肝脏,心脏或脾脏。

  (7)SAP蛋白(serum amyloid pcomponent):SAP蛋白的氨基酸残基的顺序与C反应蛋白相似,在炎症时SAP在血中浓度并不升高,此点与SAA蛋白不同。

  (8)混合型淀粉样蛋白:在某些淀粉样变性病患者血中同时存在数种上述不同类型的淀粉样蛋白。

  2.发病机制

  (1)蛋白的过量产生:淀粉样变性病可能与机体的免疫功能异常,蛋白质代谢异常和结缔组织的变性分解有关,但现认为是由于一族蛋白质沉积所致,这组蛋白具有共同的特性,这些蛋白的过量产生有助其沉积,尤其在AL型淀粉样变性病伴发多发性骨髓瘤患者。

  (2)继发性淀粉样变性病:在继发性淀粉样变性病和家族性地中海热,部分在急性期合成增加的血清AA阿朴脂蛋白可作为AA淀粉样物质沉积;在β2-M引起的淀粉样变性病,β2-M的血清水平增加,是由于产生过多或分泌或降解减少所致,但沉积与血清水平无关,而有文章认为β2-M的血清水平增加,足以在组织中积累引起淀粉样变,长程血透患者Aβ2-M沉积的可能发病机制如下:

  ①尿毒症血透患者:尿毒症血透患者的肾功能丧失,肾小球滤出的β2-M减少,血β2-M蓄积升高,长期应用一般透析器作血液透析者,因铜仿膜及纤维素膜对β2-M清除极少,如换用PAN膜,聚砜膜或碳酸甲脂膜透析器,因对流清除Aβ2-M蓄量增加,且膜表面对β2-M的吸附增加,可使Aβ2-M清除增加,使血中β2-M水平降低。

  ②透析液内毒素污染及透析膜作用:可激活单核巨噬细胞及淋巴细胞,致使细胞因子如白介素-1(IL-1),肿瘤坏死因子(TNF)及转化生长因子(TGF)产生增加,并释放入骨基质和软骨中,促使Aβ2-M在骨沉积而致病,它们促进骨质吸收作用比甲状旁腺激素更大。

  (3)分子生化特性变化:在一些淀粉样蛋白,尤其是ASC蛋白或AE蛋白,由于单个氨基酸的替代,使得沉积蛋白不同于正常的相似物,因此认为沉积可能直接与由于肽顺序的改变而引起的分子生化特性变化有关,在AL型淀粉样变,沉积的轻链常是原轻链的水解片段,偶尔为原轻链。

  (4)淀粉样沉积媒介的突变和分解:由于淀粉样沉积的可能媒介的部分突变和分解,在β2-M沉积中,所涉及的蛋白质比正常的β2-M更偏酸性和高级糖基化的特征,糖基化β2-M可引起TNF-α,IL-1和单核细胞趋化呈短暂性升高。

  (5)与氨基多糖和SAP蛋白一起沉积:确实所有的淀粉样蛋白常与氨基多糖和淀粉样P物质(即SAP蛋白)一起沉积,淀粉样蛋白沉积的分子机制仍在研究中。

肾淀粉样变性又称Muckle-Wells综合征,是淀粉样蛋白沉着于多种组织器官引起各脏器功能障碍的一种少见病。淀粉样蛋白沉着于肾脏引起的病变称淀粉样变肾病,肾病综合征为其主要临床表现,晚期可导致肾功能衰竭。这种淀粉样蛋白与碘接触时发生棕色反应,象淀粉一样,因此命名。小儿也有此种病征,但比成人少见。

诊断

  1.临床特点

  (1)特点:在易引起继发性肾淀粉样变性的疾病中,出现蛋白尿,原因不明的肾功能不全,心功能不全,末梢神经障碍以及发病率不高的肾小管酸中毒,肾性尿崩症,肝脾肿大,小肠吸收不良,巨舌以及角膜晶体异常引起的视力障碍等情况下应疑及本病。

  (2)γ球蛋白增高:以肾病综合征表现,而血浆蛋白电泳中的γ球蛋白>20%时,亦要疑及本病征。

  (3)询问家族史:家族性因素及地理环境因素亦必须考虑,有必要时应询问家族史。

  2.肾活检 根据肾活检做病理检查,标本以刚果红染色,一般光学显微镜足以明确诊断。

  鉴别诊断

  1.AL型淀粉样变性病与多发性骨髓瘤的鉴别 AL型淀粉样变性的骨髓检查常表现为浆细胞计数增加,且两者的淀粉样蛋白均为AL型,使其一时很难与多发性骨髓瘤鉴别,如果骨髓浆细胞数少于25%,血或尿的存在少量单克隆蛋白,无相关的贫血,高钙血症和溶骨性损害,则AL型淀粉样变性的可能性更大。

  2.AA型的各病因之间要注意鉴别。

(一)治疗

  淀粉样变的病因复杂,原发病较多,对于不同原因引起的淀粉样变以及淀粉样变累及重要脏器程度的不同,治疗原则也应有所区别,去除病因及治疗基础原发病殊为重要。

  1.AL型肾淀粉样变的治疗 原先的治疗原则主要是对症,现在的研究则着重于抑制或去除异常免疫球蛋白,以达到抑制淀粉样纤维形成之目的,因AL蛋白由浆细胞生成,故目前主要是使用免疫抑制剂,一般认为环磷酰胺,苯丁酸氮芥,美法仑对缓解骨髓瘤有效,可使生命延长,单用肾上腺皮质激素不仅无明显效果,相反可使肾脏损害加重,有人主张使用青霉胺,秋水仙碱,二甲基亚砜,美法仑(左旋苯丙氨酸氮芥),确切疗效有待进一步研究,近年对激素,美法仑及秋水仙碱的研究较多。

  (1)地塞米松冲击与α-干扰素综合治疗:Dhodapkar等对9例原发性淀粉样变患者使用地塞米松冲击与α-干扰素综合治疗,方法是每35天为一疗程,于疗程的第1~4天,9~12天,17~20天给予地塞米松40mg/d,3~6个疗程后给予α-干扰素(3~6)×106U/d,每周给药3次,其中有3例患者在使用α-干扰素维持治疗的第1年内仍每4~8周给予地塞米松40mg/d,4天,结果显示:9例中有8例患者有1个或1个以上的器官功能显著改善;7例伴有肾病综合征的患者中6例在3~9个月(平均4个月)内尿蛋白排泄量减少50%以上;2例伴有心功能衰竭的患者临床无显著改善,他们认为本疗法的特点是在取得良好疗效的同时不具有骨髓抑制作用。

  (2)美法仑,泼尼松,秋水仙碱综合疗法:Skinner等对100例特发性淀粉样变患者进行了对照研究,患者按照分层抽样原则分成美法仑+泼尼松+秋水仙碱综合治疗组及秋水仙碱单药治疗组,结果显示100例总的平均生存时间为8.4个月,综合治疗组为12.2个月,单药治疗组为6.7个月(P=0.087),综合治疗只对不以心脏及肾脏损害为主要表现的患者疗效较好, Kvle等将220例淀粉样变患者(包括AL型及AA型)分成秋水仙碱组(Ⅰ组,72例),美法仑+泼尼松组(Ⅱ组,77例),美法仑+泼尼松+秋水仙碱组(Ⅲ组,71例),平均生存期Ⅰ组8.5个月,Ⅱ组18个月,Ⅲ组17个月,后2组与Ⅰ组比较有显著性差异(P<0.001),在第12个月血清和尿单克隆蛋白下降者,生存期平均达50个月,不下降者则只有36个月(P=0.03),本研究提示,美法仑+秋水仙碱,美法仑+泼尼松+秋水仙碱联合用药可显著提高疗效。

  (3)美法仑强化治疗与干细胞支持疗法:Comenzo等对5例AL型淀粉样变患者进行了静脉内美法仑强化治疗(静脉内一次给药70~120mg/m2)与干细胞支持疗法(输注自体生长因子激活骨髓干细胞)相配合的临床研究,随访12~17个月后5例患者均全身情况良好,受累器官的临床表现缓解,1例表现为肾病综合征的患者尿蛋白减少50%,血清肌酐浓度无显著变化;1例表现为心肌病变者,在心脏症状改善的同时心脏下壁及间隔的厚度也变小;表现为多发性神经病变,胃扩张及肝大者都在治疗后有客观指标的缓解;3例患者在治疗12个月后,血液检查恶变浆细胞转阴,他们认为,静脉内美法仑强化治疗配以干细胞支持疗法安全有效,可使部分患者完全缓解,可同时改善受累器官功能及器质性病变,他们的系列研究结果还提示,对于AL型淀粉样变患者强化化疗与骨髓移植可使许多患者获得完全缓解,显著延长生存时间,使用骨髓生长因子(myeloid growth factors)或激活的干细胞(mobilized blood stem cell)可减少患者的病死率。

  2.非AL型肾淀粉样变的治疗 AL型以外的肾淀粉样蛋白引起的淀粉样变,治疗原发疾病如结核,慢性感染等,常可使临床症状好转,近年对炎症性肠病并发肾淀粉样变治疗的研究有零星报道,Kullmann等报道1例54岁的克罗恩病患者,以肾病综合征为首发症状,给予硫唑嘌呤免疫治疗不仅肾功能恶化,而且尿蛋白也不减少,然后发生了肾性高血压,Menges等报道,一位20岁的溃疡性结肠炎患者,继发肾脏淀粉样变,表现有肾病综合征,全身水肿,在溃疡性结肠炎常规治疗的基础上,使用小剂量秋水仙碱后,尿蛋白从10g/d下降到3g/d左右,全身水肿完全消除。

  3.肾淀粉样变发生急进性肾小球肾炎的治疗 肾淀粉样变发生急进性肾小球肾炎的治疗与原发性,肾小球疾病急进性肾小球肾炎类似,早期诊断并及时治疗至关重要,主要治疗措施也是激素冲击治疗,免疫抑制剂冲击治疗及血浆置换等, Watanabe等报道1例47岁女性患者患类风湿性关节炎20年后发生肾脏淀粉样变,表现为肾病综合征及急进性肾小球肾炎,血清淀粉样A蛋白浓度为83.9mg/ml,抗核抗体阳性,但抗白细胞胞浆抗体,循环免疫复合物及抗肾小球基膜抗体均阴性,肾脏组织检查显示严重坏死性新月体肾炎伴AA型淀粉样纤维沉积,在透析治疗期间给予皮质激素冲击治疗,并频繁进行血浆置换,临床症状迅速好转,报道者认为对该患者进行血浆置换疗法不仅有助于清除自身抗体,而且亦有助于清除参与血管炎及肾小球炎症反应的细胞因子,而皮质激素则可以抑制浸润的细胞产生炎症细胞因子, Moroni等报道3例淀粉样变患者病程中发生急进性肾小球肾炎,病理检查发现肾脏大量新月体形成与肾脏淀粉样变重叠,在甲泼尼龙冲击治疗的基础上,给予免疫抑制剂及皮质激素口服制剂,2例患者获得部分肾功能恢复;另1例患者因为骨关节发生化脓性感染于开始治疗后的数天内停止激素治疗,肾功能继续恶化,最后进行血液透析治疗,他们认为,在肾脏淀粉样变的基础上可以重叠毛细血管外肾小球肾炎,对这类患者早期诊断后及时治疗仍可获得某种程度的临床缓解。

  4.淀粉样变并发出血及血栓形成的治疗 某些AL型淀粉样变患者可发生出血倾向,与淀粉样物质在血管壁沉积破坏血管壁,凝血机能下降[继发性凝血因子X减少,循环肝素样抗凝物质(circulating heparin-like anticoagulants)增多]及纤维蛋白溶解功能亢进有关,继发性凝血因子X减少可能是由于该因子被沉积于组织中的淀粉样纤维非特异性吸附所致,血浆输注可以暂时缓解特发性淀粉样变患者的凝血功能,但维持时间较短,最近,Beardell等研究提示血浆置换可以有效而较持久地改善淀粉样变继发性凝血因子X减少患者的凝血功能,淀粉样变继发血管栓塞性并发症时,全身给予抗凝治疗有效。

  5.对症治疗

  (1)肾病综合征:呈肾病综合征表现时,可予以利尿剂,高蛋白饮食。

  (2)肾静脉血栓:合并肾静脉血栓时,应避免血容量的减步和脱水,肾上腺皮质激素的效果有待证明,其副作用和合并症亦需考虑,但是作为治疗本病征原发疾患,肾移植前的处置及合并肾上腺皮质功能不全时仍应给予,当出现肾功能不全时,按一般肾功能不全的疗法进行治疗。

  (3)肾功能衰竭:肾功能衰竭时可进行血液净化透析治疗及肾移植术,出现肾功能不全患者可考虑用此方法,可提高患者的生存率,原发病或致淀粉样变因素不除,移植肾同样可发生淀粉样变,慢性肾功能衰竭维持性血液透析的患者,血液β2微球蛋白的清除率低,长期高β2微球蛋白血症,可并发血液透析相关性淀粉样变,使用高相容性高流量透析对β2微球蛋白的清除率及吸附率高于普通血液透析。

  6.特殊疗法 对家族性地中海热可用秋水仙碱较长期地(2~3年)预防性治疗,可以降低其发作次数,1.2~1.8mg/(kg·d),分2~3次静脉缓慢滴注,可用25%葡萄糖在生理盐水40ml稀释,发作次数减少后还要继续给药,每天维持量为0.6mg,由于本药除了可引起短暂腹泻外,还可使常染色体畸变,精子缺乏,骨髓抑制及精神抑郁症,故应慎用,本疗法只用于活动量显著受限的病儿,此外用二甲亚枫(Dimethylsulfoxide)治疗已有取得临床症状及肾功能改善的报道。

  (二)预后

  本病征预后不良,有待新疗法对预后有所改观,生存期与原发病及重要脏器(心脏,胃肠道,神经系统及肾脏)受累的程度有关, Rajkumar等的研究结果提示,原发性淀粉样变伴神经系统损害的患者,进行性淀粉样变是引起这些患者死亡的最常见原因,血清白蛋白浓度较高(>30g/L)的患者存活时间较长,现有的治疗措施不能改善其预后,一般认为,AL型淀粉样变患者伴有心功能或肾功能衰竭者预后最差,但Goldsmith等报道1例46岁的男性患者,肾脏AL型淀粉样变表现为严重的肾病综合征,存活时间达21年以上,该患者在确诊后先接受强化化疗,发病10年后进入终末期肾衰竭,然后成功地接受了尸体肾移植,肾存活达10年以上,仍无显著肾脏及系统性淀粉样变的表现, Jadoul等报道1例患者在成功地进行了肾脏移植10年后,其腕部淀粉样变的病理变化仍无显著改善,提示透析相关性淀粉样变即使在成功地进行肾脏移植后,原先形成的淀粉样病变也不易消退。

1.血液检查 血液生化检查纤维蛋白原增加 血浆纤维蛋白原增加引起肾静脉血栓,尿蛋白增多,亦有导致肾功能不全,约30%的肾静脉血栓由本病征引起,外周血发现Howell-Jolly小体,提示脾脏受累。

  2.蛋白电泳检查 2/3患者的血清电泳或免疫电泳可发现单克隆的异常蛋白,而尿检查的阳性率可提高到86%,免疫电泳和免疫固定有时用来测定血或尿中的微量蛋白,血清蛋白电泳中r球蛋白正常,原发性淀粉样变性M蛋白(单克隆性免疫球蛋白)高,免疫球蛋白浓度测定有助于多发性骨髓瘤的分型诊断,患者尿中有本-周蛋白,能与к链和γ链的抗血清起反应,而不能与任何一种免疫球蛋白的重链起反应。

  3.血中SAA蛋白升高 测定血中SAA蛋白水平,AA蛋白由其前身SAA蛋白演变而来,血中SAA浓度升高提示为AA蛋白所致继发性淀粉样变性,在类风湿关节炎,溃疡性结肠炎,结核,肿瘤,及慢性感染急性期时,SAA均升高且同时伴C反应蛋白升高,故SAA高低可用以区别感染是否活动期,SAA>0.2??g/ml见于活动炎症,感染控制后SAA水平降低,长程透析患者有骨病表现时,血中β2M异常升高可助淀粉样变性的骨病诊断。

  4.刚果红试验 为辅助诊断试验,淀粉样蛋白对刚果红有亲和力,注入一定量的刚果红后,正常人1h吸收率为10%,肾小球肾炎1h吸收率为20%,肾病时为40%,而肾淀粉样变者,20min吸收率为30%,如1h吸收率大于60%为阳性,对早期原发性淀粉样变性病的诊断意义不大,因早期受累脏器的淀粉样物质沉积少,对刚果红的吸收少,故常为阴性结果,此外,肝病血清白蛋白低时影响吸收率;大量蛋白尿者计算吸收率时应排除尿中吸收的刚果红的量,该方法可靠性较差,现已很少应用。

  5.淀粉样蛋白的氨基酸序列分析 淀粉样蛋白的氨基酸组成及残基的排列顺序有助于鉴别AL蛋白和AA蛋白。

  6.病理学检查 病理学检查是确诊的最可靠方法,内脏穿刺活检使生前诊断率大为提高,蛋白尿明显者,肾脏活检阳性率接近为100%,肾活检后易出血,但不如肝活检出血严重,故目前认为肾活检较肝活检更为可取,已成为诊断肾淀粉样变性病的主要手段,肝活检阳性率低,仅为50%,有导致大出血的危险,应慎重,骨髓活检的阳性率约为50%,直肠黏膜活检取材要深,应包括黏膜的固有层,阳性率为73%,在AL,或AA型淀粉样变性病,抽吸的腹壁脂肪亦可见淀粉样蛋白沉积,诊断阳性率为70%~80%,其他可能的组织检查部位有牙龈,皮肤(低敏感性),胃黏膜和小肠,通过内镜下刷擦细胞学和活检,可提高胃检查的阳性率,腕管放松后切除的滑膜组织是肯定阳性的,但通常这些组织不作诊断评价,活检标本经5%高锰酸钾处理后再进行刚果红染色,AA蛋白对高锰酸钾敏感,与刚果红之亲和力小,着色试验为阴性,而AL蛋白与刚果红之亲和力大,着色试验为阳性,故可用此法鉴别病变系由AA蛋白或AL蛋白所致,故有助于区分原发性与继发性淀粉样变性,骨活检是早期诊断Aβ2-M沉积于骨的最好方法,高锰酸钾-刚果红染色为阳性,而在AA或AF淀粉样蛋白则染色阴性有助于鉴别诊断,电镜下如见到排列弯曲不规则,直径为8~10nm的淀粉样纤维则可确诊。

  1.X线腹部平片,超声波检查 如见肾影增大(特别是合并肾静脉血栓时)可助诊断,但肾影大小正常或晚期肾影缩小,亦不能排除诊断。

  2.肾静脉造影 有助于诊断肾静脉血栓形成。

  3.放射性核素扫描 已经应用来确定淀粉样病,99mTc-dimercaptosuccinate(DMSA)可被近端肾小管重吸收,当肾小管及肾间质受累时,近端小管重吸收功能减退,对99mTc-DMSA的摄取减少,但缺少分析的敏感性而不用,应用123Ⅰ标记的血清淀粉样P物质来诊断AA和AL型淀粉样变,有很好的前景,有报道静脉内注射放射性β2M来检测包含β2M的淀粉样变。

  4.二维超声心动图 在确定心脏的淀粉样变性有高的敏感性。

可并发高血压,体位性低血压,低蛋白血症,多尿,肾性糖尿,代谢性酸中毒,低钾血症,感染等,晚期发生尿毒症,可发生各系统的损害,并发心功能衰竭,继发血管栓塞性并发症,并发出血及血栓等等。

目前尚无有效预防措施,因继发性者常见于慢性感染性疾病,风湿病等,有效预防这些疾病无疑可减少本症的发生,Unger等研究提示,对前列腺癌患者进行雄激素拮抗治疗时,雄激素拮抗剂可能成为精索上皮细胞的刺激因子,诱发局部发生AL型淀粉样变,值得引起临床注意。

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