本文主題:库欣综合征专题 -- 库欣综合征的原因 库欣综合征的治疗方案

库欣综合征

  库欣综合征(Cushings syndrome)又称皮质醇增多症(hvpercortisolism)或柯兴综合征。1912年,由Harvey Cushing首先报道。本征是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征,主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。

  库欣综合征是由什么原因引起的?

  (一)发病原因

  临床上以下丘脑-垂体病变致Cushing综合征常见,一般按病因分类。

  皮质醇症按其病因和垂体,肾上腺的病理改变不同可分成下列四种:

  ㈠医源性皮质醇症 长期大量使用糖皮质激素治疗某些疾病可出现皮质醇症的临床表现,这在临床上十分常见,这是由外源性激素造成的,停药后可逐渐复原,但长期大量应用糖皮质激素可反馈抑制垂体分泌ACTH,造成肾上腺皮质萎缩,一旦急骤停药,可导致一系列皮质功能不足的表现,甚至发生危象,故应予注意,长期使用ACTH也可出现皮质醇症。

  ㈡垂体性双侧肾上腺皮质增生 双侧肾上腺皮质增生是由于垂体分泌ACTH过多引起,其原因:①垂体肿瘤,多见嗜碱细胞瘤,也可见于嫌色细胞瘤;②垂体无明显肿瘤,但分泌ACTH增多,一般认为是由于下丘脑分泌过量促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)所致,临床上能查到垂体有肿瘤的仅占10%左右,这类病例由于垂体分泌ACTH已达一反常的高水平,血浆皮质醇的增高不足以引起正常的反馈抑制,但口服大剂量氟美松仍可有抑制作用。

  ㈢垂体外病变引起的双侧肾上腺皮质增生 支气管肺癌(尤其是燕麦细胞癌),甲状腺癌,胸腺癌,鼻咽癌及起源于神经嵴组织的肿瘤有时可分泌一种类似ACTH的物质,具有类似ACTH的生物效应,从而引起双侧肾上腺皮质增生,故称异源性ACTH综合征,这类患者还常有明显的肌萎缩和低血钾症,病灶分泌ACTH类物质是自主的,口服大剂量氟美松无抑制作用,病灶切除或治愈后,病症即渐可消退。

  ㈣肾上腺皮质肿瘤 大多为良性的肾上腺皮质腺瘤,少数为恶性的腺癌,肿瘤的生长和分泌肾上腺皮质激素是自主性的,不受ACTH的控制,由於肿瘤分泌了大量的皮质激素,反馈抑制了垂体的分泌功能,使血浆ACTH浓度降低,从而使非肿瘤部分的正常肾上腺皮质明显萎缩,此类患者无论是给予ACTH兴奋或大剂量氟美松抑制,皮质醇的分泌量不会改变,肾上腺皮质肿瘤尤其是恶性肿瘤时,尿中17酮类固醇常有显著增高。

  肾上腺皮质肿瘤多为单个良性腺瘤,直径一般小于3~4cm,色棕黄,有完整的包膜,瘤细胞形态和排列与肾上腺皮质细胞相似,腺癌则常较大,鱼肉状,有浸润或蔓延到周围脏器,常有淋巴结和远处转移,细胞呈恶性细胞特征, 无内分泌功能的肾上腺皮质肿瘤则不导致皮质醇症。

  临床上发现少数病例肾上腺呈结节状增生,属增生与腺瘤的中间型,患者血浆ACTH可呈降低,大剂量氟美松无抑制作用。

  据统计,临床上70%的病例为垂体病变所致的双侧肾上腺皮质增生,良性腺瘤占20~30%,恶性肾上腺腺癌占5~10%,异位ACTH分泌过多则甚为少见。

  (二)发病机制

  1.原发性肾上腺皮质病变 原发于肾上腺本身的肿瘤,其中皮质腺瘤约占成人库欣综合征的20%,皮质腺癌约占5%;而在儿童,50%以上的腺瘤是恶性的,肾上腺肿瘤的生长与分泌功能有自主性,不受垂体分泌的ACTH的控制,故称非ACTH依赖型,由于肿瘤分泌过多的皮质醇,反馈抑制了垂体ACTH的释放,病人血中的ACTH很低,以致对侧与同侧瘤外的肾上腺皮质萎缩,腺癌一般较大,生长迅速,除分泌过多的皮质醇外,还分泌其他皮质激素(醛固酮)及肾上腺雄激素;腺癌患者可有11β- 羟化酶受累,病人尿中的17-酮类固醇(17-ks)显著增高, 肾上腺腺癌的患者都有17号染色体长臂上的p53基因的突变,p53基因是一肿瘤抑制基因,它能起免疫监视作用,使机体及时清除突变的细胞株,而当p53 基因突变或缺失,则免疫监视作用就丧失,突变的细胞株就能无限繁殖,产生肾上腺皮质的恶性肿瘤,而在肾上腺良性肿瘤中,未发现p53基因的问题,故良性肿瘤的机制还未明确。

  还有专家认为,肿瘤的性质与11号染色体短臂的缺损有关;大多数恶性肿瘤有11号染色体短臂缺损,可导致,IGFⅡ的过度表达,使异型细胞过度生长。

  2.垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱 继发于垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱的双侧肾上腺皮质增生,称库欣病,约占成人库欣综合征的70%,由于垂体瘤或下丘脑-垂体的功能紊乱,分泌ACTH过多,刺激双侧肾上腺皮质增生,可引起皮质醇过多分泌,故属ACTH依赖型。

  不论垂体有无肿瘤,ACTH细胞分泌ACTH均受下丘脑中ACTH释放激素(CRH)的调节;CRH能促进ACTH的合成与释放,而神经递质对 ACIH的分泌也有影响,血清素(5-羟色胺)及乙酰胆碱(Ach)可对ACTH的分泌起兴奋作用,而多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NA)则起抑制作用,这些神经递质可能通过兴奋或抑制CRH的分泌来起作用,中枢神经递质的紊乱会导致ACTH分泌过多,从而引起肾上腺皮质增生,下丘脑-垂体的功能紊乱,有时也会累及腺垂体其他激素,如泌乳素(PRL)与生长激素(GH)等。

  除了下丘脑-垂体功能紊乱引起的库欣病外,更多的是由于垂体腺瘤,占库欣病患者的80%~96%,此组患者中有腺垂体大腺瘤(直径>10mm)伴蝶鞍扩大者约占10%,近来开展经蝶窦垂体显微手术的越来越多,已证实蝶鞍不扩大者80%以上有垂体微腺瘤(直径<10mm)的存在,这些产生ACIH的腺瘤细胞大多为嗜碱性或嫌色性的,实际上,这些嫌色性细胞具有旺盛的分泌功能,可能是由于分泌颗粒在形成后迅速释放,故表现有嫌色性。

  最近的资料显示,大多数垂体微腺瘤是单克隆的,可自主地分泌ACTH,并促进双侧肾上腺增生使血皮质醇增多,而增多的皮质醇又能长时间抑制CRH的释放,使垂体微腺瘤旁正常的ACTH细胞萎缩,库欣病患者于垂体瘤摘除后,可出现暂时性肾上腺皮质功能低下,而且病理上可发现ACTH瘤周围的正常垂体组织仍处于静止状态,这一点与肾上腺腺瘤相似,以后库欣病的症状与生化指标会明显好转,ACTH及皮质醇的昼夜节律能逐渐恢复,并无永久性的下丘脑功能紊乱。

  也有人认为:增生型皮质醇增多症中,垂体分泌过多的ACTH并非完全是自主性的(即使有明显垂体肿瘤者也如此),而是受到下丘脑及其他中枢的影响,大剂量(8mg)的地塞米松能抑制ACTH的释放,美替拉酮(肾上腺皮质11-羟化酶阻滞物)可通过减少皮质醇的合成而促进ACTH大量释放,神经垂体的加压素(包括精氨酸加压素与赖氨酸加压素)也具有类似CRH的作用,可促使ACTH释放,神经垂体(神经垂体)素与CRH有协同作用,联合运用能促进 ACTH的大量释放。

  库欣病患者的双侧肾上腺都是弥漫性增生,病根在垂体或下丘脑,如果对这类患者仅针对肾上腺作双侧肾上腺切除,则原来的垂体微腺瘤缺乏血中皮质醇的负反馈抑制,会逐渐增生,甚至破坏蝶鞍,过度分泌ACTH,血浆中ACTH的水平将会极度增高,造成皮肤色素沉着,称Nelson综合征,过度增大的垂体瘤称Nelson肿瘤。

  库欣病患者在大量ACTH的持续兴奋下,可出现双侧肾上腺皮质增生,进一步发展在某些患者中可出现结节,甚至小腺瘤,这种腺瘤往往为多发性的,大小不一,在发展过程中,肾上腺增生性结节的分泌功能可逐步变为自主性的,称结节性增生。

  3.异位ACIH综合征及异位CRH综合征 少数病例由于垂体-肾上腺以外的癌肿,产生具有ACTH活性的物质或大分子ACTH(正常ACTH分子质量为4.5 kD,大分子ACTH分子质量为20kD),或具有CRH活性的物质,可刺激垂体及肾上腺分泌过量的皮质醇而发病,属于ACTH依赖型,过去一般认为,异位ACTH综合征时最多见的是肺癌,特别是燕麦细胞癌(约占50%),其次为胸腺癌(约占20%),胰腺癌(约占15%),其他还有起源于神经嵴组织的肿瘤,甲状腺髓样癌以及消化系统和泌尿系统的癌等。

  现在发现,能异位分泌ACTH的肿瘤,有很大一部分是偏良性的肿瘤,如类癌,胸腔的类癌主要是支气管类癌,约占所有异位ACIH综合征的40%,燕麦细胞癌在第2位,占8%~20%,胸腺癌与胰腺癌各约占10%,肝癌,前列腺癌,乳腺癌分占余下的比例,没有中胚层来源的肿瘤如肉瘤分泌ACTH的报道。

  过去之所以不把类癌放在第1位,是因为很多类癌(如支气管类癌)呈“隐性”异位ACTH综合征,所谓“隐性”异位ACTH综合征,Doppman把它定义为非垂体源性的,CRH或ACTH依赖的高皮质醇血症,在4~6个月中没有出现明显肿瘤来源的异位ACTH综合征,“隐性”异位ACTH综合征很容易与库欣病混淆,因为用实验室检查与影像学检查均不能鉴别,易误导,这常导致一些不必要的垂体或肾上腺手术,这就更需要改进鉴别诊断过程,例如测岩下窦静脉血的ACTH与外周血中的ACTH。

  必须注意,异位ACTH综合征患者的肿瘤不仅产生ACTH,还分泌其他激素,APUD系统的很多肿瘤能合并异位.ACIH综合征,一些良性肿瘤也能分泌ACIH样物质,如嗜铬细胞瘤能异位分泌ACTH,使血中ACTH的浓度增高,临床表现完全像库欣综合征,特别当嗜铬细胞瘤不在肾上腺时,患者常被作为“垂体性库欣病”而作垂体手术,术后无疗效,只有当检查到24h尿中儿茶酚胺增高,才最后诊断为嗜铬细胞瘤;很容易漏诊。

  大多数异位ACTH综合征患者血中的皮质醇不受大剂量地塞米松的抑制,但有30%的隐性异位ACTH综合征患者的高皮质醇能被地塞米松所抑制,41%的胸腺类癌,其隐性异位ACTH综合征能被大剂量的地塞米松抑制,另外也有9%~25%的垂体性库欣综合征患者的皮质醇不能被大剂量地塞米松所抑制,这样就特别容易混淆。

  异位ACTH综合征有一些肿瘤标志物:

  (1)大分子质量的ACTH:测定ACTH前体物质厂ACTH的比例,在异位ACTH中为58∶1,而在库欣病中为5∶1,这对异位ACTH综合征的诊断很有帮助。

  (2)降钙素。

  (3)肠道激素(如胃泌素,胃泌素释放肽)。

  (4)癌胚标志物(如CEA,AFP)。

  (5)胎盘标志物(hCG,β-HCG)。

  (6)5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)。

  (7)APUD标志物(α-烯醇化酶,嗜铬粒蛋白)。

  90%以上的隐性异位ACTH综合征包含神经内分泌肿瘤,绝大多数病例都能测到α-烯醇化酶和(或)嗜铬粒蛋白。

  异位CRH综合征极少见,常伴随着异位ACTH综合征,该类患者常常不被CRH兴奋,不受大小剂量的地塞米松抑制,而且肿瘤(恶性)发展快,原发癌肿的症状很明显。

  曾有人报道一种胸部肿瘤,不分泌ACTH或CRH样物质,而分泌铃蟾肽(bombesin)样肽,这类物质能提高CRH的生物活性,在垂体水平上致ACTH高分泌。

  4.不依赖ACTH的肾上腺结节性增生(或称结节性发育异常) 近年报道少数患者呈现双侧性肾上腺结节性增生,但并非由于ACTH过多所致,其中又可分为两型:一型见于中年人,肾上腺病变呈大结节性;另一型见于年轻者,病变呈深色小结节性,肾上腺有色素沉着,后者常为家族性的,该类患者的病因不详,为ACTH非依赖型,有人称为“原发性增生”,可能有某种ACTH以外的物质刺激肾上腺而引起增生,有人认为是由于产生了兴奋性免疫球蛋白引起的,就像Graves病甲亢有甲状腺兴奋性抗体那样。

  5.医源性类库欣综合征 由于长期应用大剂量的糖皮质激素治疗某些疾病,引起医源性的血中皮质醇增高,患者的临床症状类似库欣综合征,但其本身的垂体-肾上腺皮质受到抑制,功能减退;一旦突然停药,或在应激情况下,可引起急性肾上腺皮质功能衰竭。

  库欣综合征(Cushings syndrome)又称皮质醇增多症(hvpercortisolism)或柯兴综合征。1912年,由Harvey Cushing首先报道。本征是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征,主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。

  库欣综合征应和其他疾病,如单纯性肥胖、高血压、糖尿病、多囊性卵巢综合征等相鉴别。主要与单纯性肥胖相鉴别,根据临床表现及实验室检查多可明确诊断。国外近期报道用极大剂量地塞米松抑制试验,即32mg法诊断价值明显优于8mg法,并用24h尿游离皮质醇为检测指标,结果更敏感,且副作用不大。

  一、单纯性肥胖及2型糖尿病:可有肥胖、高血压、糖代谢异常、月经紊乱、皮肤白纹等,血尿皮质醇及其代谢产物增高,但可被小剂量地塞米松所抑制,皮质醇及ACTH节律正常。

  二、假性Cushing综合征:酒精性肝脏损害时,不仅各种症状及激素水平类似本病,且对小剂量地塞米松给药无反应或反应减弱,但戒酒即可恢复。

  三、抑郁症:虽增高的激素及其代谢物不受地塞米松小剂量给药抑制,但无Chushing综合征的临床表现。

  库欣综合征治疗的注意事项?

  一、手术疗法

  1.垂体肿瘤摘除 适用于由垂体肿瘤所致的双侧肾上腺皮质增生,尤其伴有视神经受压症状的病例更为适宜。但手术常不能彻底切除肿瘤,并可影响垂体其它的内分泌功能。如手术切除不彻底或不能切除者,可作垂体放射治疗。如出现垂体功能不足者应补充必要量的激素。由垂体微腺瘤引起的双侧肾上腺皮质增生可通过鼻腔经蝶骨借助于显微外科技术作选择性垂体微腺瘤切除。手术创伤小,不影响垂体功能,而且属病因治疗,故效果好。此法已被广泛采用。如微腺瘤切除不彻底,则术后病情不缓解;如微腺瘤为下丘脑依赖性的,术后可能会复发。

  2.肾上腺皮质肿瘤摘除 适用于肾上腺皮质腺瘤及肾上腺皮质腺癌。如能明确定位,可经患侧第11肋间切口进行。如不能明确定位,则需经腹部或背部切口探查双侧肾上腺。肾上腺皮质腺瘤摘除术较简单,但肾上腺皮质腺癌者常不能达到根治。由于肿瘤以外的正常肾上腺呈萎缩状态,故术前、术后均应补充皮质激素。术后尚可肌注 ACTH20r/d,共2周,以促进萎缩的皮质功能恢复。术后激素的维持需达3个月以上,然后再逐步减量至停服。

  3.双侧肾上腺摘除 适用于双侧肾上腺皮质增生病例。其方法有①双侧肾上腺全切除:优点是控制病情迅速,并可避免复发;缺点是术后要终身补充皮质激素,术后易发生Nelson 症(垂体肿瘤+色素沉着)。②一侧肾上腺全切除,另一侧肾上腺次全切除:由于右侧肾上腺紧贴下腔静脉,如有残留肾上腺增生复发,再次手术十分困难,故一般作右侧肾上腺全切除。左侧残留肾上腺应占全部肾上腺重量的5%左右。残留过多,则复发率高。残留过少或残留肾上腺组织血供损伤,则出现肾上腺皮质功能不全或Nelson症。故术中应注意勿损伤其血供。由于肾上腺血供是呈梳状通向其边缘,故残留的组织应是边缘的一小片组织。有的作者采用一侧肾上腺全切除加垂体放疗,但常无效或有复发。

  在作肾上腺手术时,应注意以下几点:

  ①切口的选择:可经第11肋间切口进行,但术中需更换体位,部分肾上腺皮质腺瘤病人误诊为肾上腺皮质增生时,则发生困难。病人肥胖,经腹部探查双侧肾上腺较困难。比较合适的是病人全麻下取俯卧位,经背部八字切口(Nagamatsu切口,或经第11肋切口探查。一般先探查右侧,如发现右侧肾上腺增生 (双侧肾上腺增生)或萎缩(左侧肾上腺皮质腺瘤),则需再探查左侧肾上腺。如发现右侧肾上腺皮质腺瘤则可作腺瘤摘除,不需再探查左侧。巨大的肾上腺腺癌可选用胸腹连合切口进行手术。

  ②皮质激素的补充:皮质醇症患者体内皮质醇分泌处于一高水平,术后皮质醇水平骤降易导致急性肾上腺皮质功能不足所致的危象。其临床表现为休克、心率快、呼吸急促、紫绀、恶心呕吐、腹痛、腹泻、高热、昏迷甚至死亡。故于术前、术中和术后均应补充皮质激素以预防。一旦危象发生,应快速静脉补充皮质激素,纠正水电解质紊乱以及对症处理。情绪波动、感染以及某些手术并发症可诱发危象发生,并有时会混淆诊断(如气胸、出血等),应予注意避免发生。

  以上补充的皮质激素量虽已超过正常生理分泌量,但由于术前患者皮质醇分泌处于一很高水平,故部分病例仍可发生危象。由于术后危象大多发生于手术后2 天之内,故我院于术日及术后2天再静脉补充氢化可的松100~200mg/d, 从而使危象的发生大大减少。如疑有危象或有手术并发症,均应加大皮质激素用量。皮质激素的长期维持量是醋酸可的松25~37.5mg/d(为正常生理需要量)。腺瘤患者一般需维持3~6个月后停药,双侧肾上腺全切除者需终生服药。如病人有其它疾病、感染及拔牙等手术时,应增大激素用量。如有腹泻及不能进食时,应改成肌注用药。病人应随身携带诊断书,随时供医生参考。肾上腺腺瘤及肾上腺大部切除患者在病情稳定后可逐步停药。停药前如需测定体内皮质醇分泌水平,可停服醋酸可的松,改服氟美松(0.75mg氟美松相当于25mg醋酸可的松)1~2周,再测24小时尿17羟、17酮的排出量。因氟美松不影响尿中 17羟、17酮类固醇的测定,故所测得的17羟、17酮类固醇表示体内皮质醇的分泌水平。如已接近正常,则可逐步减量停药。如水平极低,则仍继续改服醋酸可的松维持。有作者报道将切除的肾上腺切成小块,埋植在缝匠肌或肠系膜中治疗手术后肾上腺皮质功能低下,获得一定疗效。经放射性核素标记胆固醇扫描证明移植区确有放射性浓集,尿17-羟类固醇排出量也有升高,部分病例可停服或减少皮质激素的维持量。如有皮质功能亢进者,可局部作一较小手术切除之。由于肾上腺动脉细小,带血管的自体肾上腺移植有一定困难。

  ③Nelson症的处理:肾上腺全切除后,垂体原有的腺瘤或微腺瘤可继续增大,压迫视神经,引起视力障碍。垂体分泌的促黑色素激素引起全身皮肤粘膜色素沉着,甚至呈古铜色。垂体腺瘤摘除术可以挽救视力,垂体局部放疗可以抑制肿瘤的生长。中医中药对缓解色素沉着也有一定疗效。

  二、非手术疗法

  1.垂体放射治疗 有20%病例可获持久疗效。但大多数病例疗效差且易复发,故 一般不作首选。垂体放疗前必须确定肾上腺无肿瘤。

  氢化可的松(静脉)醋酸可的松(肌肉) 醋酸可的松(口服)

  术前2天 5 0mg,8小时1次

  术后第1天(手术日) 100mg,(术中) 50mg,8小时1次

  术后第2天  50mg,8小时1次

  术后第3天  50mg,8小时1次

  术后第4~5天  50mg,8小时1次

  术后第6天  25mg,8小时1次

  术后第7天   25mg,每日3次

  术后第8~9天   25mg,每日2次

  术后第10天起  12.5mg,每日3次

  2.药物治疗 副作用大,疗效不肯定。主要适用于无法切除的肾上腺皮质腺癌病例。

  ①二氯二苯二氯乙烷(O,P'DDD,dichlorodiphenyldichloroethane):可使肾上腺皮质网状带和束状带细胞坏死。适用于已转移和无法根治的功能性或无功能性的皮质癌。但有严重的胃肠道和神经系统的副作用,并可导致急性肾上腺皮质功能不足。治疗剂量4~12g/d,从小剂量开始渐增到维持量,并根据病人忍受力和皮质功能情况调节。

  ②甲吡酮(metyrapone,Su4885):是11β-羟化酶抑制剂。可抑制11-去氧皮质醇转化为皮质醇、11-去氧皮质酮转化为皮质酮,从而使皮质醇合成减少。副作用小,主要为消化道反应。但作用暂时,只能起缓解症状的作用。一旦皮质醇分泌减少刺激ACTH的分泌,可克服其阻断作用。

  ③氨基导眠能(aminoglutethimide):可抑制胆固醇合成孕烯醇酮。轻型肾上腺皮质增生症服1~1.5g/d,严重者1.5~2g/d可控制症状。但需密切随访皮质激素水平,必要时应补充小剂量的糖皮质激素和盐皮质激素,以免发生肾上腺皮质功能不足现象。

  ④赛庚啶(cyproheptadine):是血清素(serotonin)的竞争剂,而血清素可兴奋丘脑-垂体轴而释放ACTH,故赛庚啶可抑制垂体分泌ACTH。适用于双侧肾上腺增生病例的治疗。剂量由8mg/d逐渐增加到24mg/d。在双侧肾上腺全切除或次全切除术后皮质功能不足的情况下,一方面补充皮质激素,一方面服用赛庚啶能减少垂体瘤的发生机会。其它尚报告溴隐亭、腈环氧雄烷(trilostane)等药物亦有一定疗效。

  理想的治疗应达到:①纠正高皮质醇血症,使之达正常水平,既不过高也不过低;②解除造成高皮质醇血症的原发病因。病因不同,库欣综合征的治疗方法有不同的选择。

  1.库欣病 肾上腺切除术是库欣病治疗的比较古老的方法。早期国外多采用双侧肾上腺全切术,可明确解除高皮质醇血症的各种临床表现,但术后出现肾上腺皮质功能低下,需终生补充肾上腺皮质激素。手术危险性较大,手术死亡率较高。另外,本法并未解决垂体ACTH分泌亢进的问题,相反,约有8%~40%的病人术后会出现 Nelson综合征,即:垂体瘤增大,血ACTH水平明显升高及严重的皮肤黏膜色素沉着。无Nelson综合征的患者血ACTH浓度也会显著升高,并有不同程度的色素沉着。我国过去多采用肾上腺次全切除术,即一侧全切,另一侧大部切除。此法曾使不少病人的病情得到不同程度的缓解,但切多切少很难掌握,因而术后仍会有相当多患者出现肾上腺皮质功能低下或库欣病复发。肾上腺次全切加垂体放疗可以使疗效有所改善,但难以解决根本问题。双肾上腺全切术加肾上腺自体移植术在国内报道较多,有程度不等的效果,但远期疗效不肯定,移植的肾上腺组织成活率低。

  垂体瘤手术开始于Cushing本人,为经额垂体瘤手术,已有60多年历史。但经额手术困难大,风险多,无法切除鞍内肿瘤,所以未获推广。20世纪 70年代初,Hardy开创了在手术显微镜的帮助下,行经鼻经蝶窦垂体瘤摘除术,取得了满意的疗效。此法很快获得推广。近20余年来在先进国家已成为库欣病治疗的首选。开始报道的是垂体瘤选择性摘除术,由于疗效不满意,决定扩大切除范围。现一般认为除了找到并切除垂体瘤外,还应将腺垂体叶切除3/4~4 /5。术后血皮质醇应降至正常以下。根据世界上若干中心较大系列的报道,本法治疗库欣病的治愈率在80%以上,术后复发率约在10%左右,多数患者术后出现一过性的垂体-肾上腺功能低下。出现低下者的复发率远低于术后肾上腺皮质功能正常者。常见的手术并发症为一过性尿崩症、脑脊液鼻漏、出血等,发生率不高,极少有因手术引起死亡者。北京协和医院于20世纪70年代后期首先将本法引进国内,并作了若干改进,至今已积累了300例以上的经验,目前,手术治愈率、并发症发生率等均已达到了国际先进水平。现在国内已有不少医院能开展这一手术。对于手术效果不好或术后复发的病例,可进行再次经蝶窦垂体手术,也可加垂体放疗或药物治疗,或肾上腺手术。北京协和医院对这类术后效果不好或复发病人进行垂体放疗,有80%的病人获得了满意的效果。

  垂体放疗对于库欣病是一种重要的辅助治疗。60Co或直线加速器均有一定效果。约有50%~80%的病人出现缓解,出现疗效的时间在放疗后6个月至数年不等,多数在2年之内。如果放射治疗时设计一种特制的头部模型,使定位更为准确,改2个放射野为3个放射野,则可明显改善垂体瘤放疗的效果。近年来有人应用γ刀或X刀于垂体瘤,由于经验尚不多,至今未见大宗的病例报道。英国有些专家把垂体放疗列为首选之一,尤其是对儿童患者。

  药物治疗对于库欣综合征(包括库欣病)也是一种辅助治疗,主要用于手术前的准备。手术后疗效不满意时用药物可达到暂时的病情缓解。药物有两类,一类针对肾上腺皮质,通过对皮质醇生物合成中若干酶的抑制以减少皮质醇的合成。另一类针对下丘脑-垂体。

  表中所列各药物中除赛庚啶外均作用于肾上腺皮质,抑制皮质醇的合成酶,用药后有可能出现肾上腺皮质功能不全,对此,可以通过补充地塞米松和将药物减量来克服。米托坦对肾上腺皮质细胞有直接破坏作用,因而作用持久,被称为“药物性肾上腺切除”,适用于各种病因的库欣综合征,尤其适用于肾上腺皮质癌的治疗。其他药物对皮质醇合成酶的抑制都是短暂的,停药后,血皮质醇水平很快上升。由于用药后库欣病患者的ACTH分泌明显增加,ACTH对皮质醇分泌的促进作用会抵消物对皮质醇的抑制作用,从而使药物不再有效。国内可以生产的是氨鲁米特(氨基导眠能)和酮康唑。前者用得比较多,后者因对肝功能的影响较大,个别可出现急性肝黄萎缩而用得少。赛庚啶国内也易获得,但疗效不肯定。   总之,库欣病治疗由于经鼻经蝶窦垂体显微手术的开展而取得了巨大进步,但仍然存在很多问题,有些病人治疗相当困难,需要因人而异,采取多种方法综合治疗,以提高疗效,提高病人的生活质量。

  2.异位ACTH综合征 手术切除异位分泌ACTH的肿瘤可达很好的效果。凡体积小,恶性程度低的异位ACTH瘤,如支气管类癌手术切除可获得痊愈。即使局部有淋巴结转移,切除这些淋巴结,加局部放疗,疗效仍良好。若肿瘤较大,和周围粘连紧密,也应将原发肿瘤尽量切除,术后加局部放疗,可获得库欣综合征的缓解,延长病人寿命。如肿瘤已无法切除,或已有远处转移,或高度怀疑异位ACTH综合征,但找不到ACTH分泌瘤,则应考虑做肾上腺切除术,以缓解严重威胁病人生命的高皮质醇血症。针对皮质醇合成的药物治疗对降低皮质醇也有帮助。

  3.肾上腺皮质腺瘤 将腺瘤摘除,并保留已经萎缩的腺瘤外肾上腺,即可达到治愈的目的。手术一般采用腰部切口入路。近年来,有人报道用腹腔镜方法。腹腔镜方法创伤小,术后恢复快,但技术要求比较高。腔镜可经腹腔或经腹膜后2种办法。凡有腹部手术史或心肺功能差者,腹膜后腹腔镜更适合。肾上腺皮质腺瘤一般为单侧,尚未见术后有复发的病例。腺瘤摘除后患者会有一过性的肾上腺皮质功能低下,需补充小量糖皮质激素,约半年至1年可逐渐撤去。由于肾上腺皮质激素水平突然下降,即使已补充生理量的糖皮质激素,患者在头几个月内仍然有乏力、食欲减退、恶心、关节肌肉疼痛等不适。极个别病人双侧都有肾上腺腺瘤,应予注意。

  4.肾上腺皮质腺癌 早期诊断,争取在远处转移前将肿瘤切除,可获得良好的效果。如已有远处转移,手术切除原发肿瘤的效果显然不佳。药物治疗中首选为米托坦。肾上腺皮质腺癌恶性程度较高,肿瘤体积大,周围浸润比较严重,常常在早期即有重要脏器(如肝、肺、脑)转移,因而总的预后不好。

  5.肾上腺大结节增生 一般应做双侧肾上腺切除术,术后长期用糖皮质激素替代治疗。也有人报道切除一侧肾上腺也有效。

  预后

  持续地糖皮质醇分泌过多将引起心脑血管病、血栓栓塞、感染等严重并发症,其中心力衰竭发生率27%,脑血管意外发生率13%。高血压的严重程度不一,50%以上患者舒张压超过13.3kPa(100mmHg)。病程长者,高血压的发生率增加,其严重程度亦成比例增加。长期高血压可导致心、肾、视网膜的变化,如不进行病因及抗高血压治疗,40%死于心血管并发症。在经过适当治疗后,血压可下降或恢复正常。久病者常伴肾小动脉硬化,因而治疗后血压仍不能降至正常。异源性ACTH综合征或肾上腺癌已转移者则预后极差。

  库欣综合征应该做哪些检查?

  1.糖皮质激素增高,昼夜的分泌节律消失。

  (1)尿中17-羟皮质类固醇(17-OH)增高,大于20mg/24h,如超过25mg/24h,则诊断意义更大。

  (2)尿中游离皮质醇(F)增高,超过110ug/24h,由于尿中F反映24h的皮质醇水平,受其他因素影响比血中皮质醇小,故诊断价值较高。

  (3)血浆中皮质醇的基础值(早晨8时)增高,昼夜节律消失,正常人血浆中皮质醇的分泌有昼夜节律,一般早上8时分泌最高,下午4时为8时的一半,夜间12时为下午4时的一半,而库欣病患者下午4时与夜间12时的分泌量不减少,甚至更高,正常的昼夜分泌节律消失,当然在测定血中皮质醇时,要排除时差等因素对昼夜节律的影响,防止假库欣病。

  2.血浆中的ACTH测定 可鉴别ACTH依赖型库欣病与非ACTH依赖型库欣病,ACTH也有昼夜分泌节律,早上8时最高(空腹基础值10~100pg/ml),晚上最低;库欣病病人ACTH的昼夜节律消失,肾上腺增生和异位ACTH综合征时,血浆中的ACTH测定值高于正常,特别是后者更加明显,通常大于200pg/ml;而肾上腺腺瘤或腺癌,由于自主地分泌皮质醇,对垂体的ACTH有明显的反馈抑制,其血浆中ACTH的测定值低于正常,ACTH测定值有时不太稳定,因ACTH 为脉冲式分泌,血浆浓度变化大,且易受温度影响而被肽酶破坏,并易吸附在玻璃管壁上,所以要用带有肝素的塑料管收集血标本,低温送至实验室,还必须尽快分离血浆,冻存待测或尽早测定,ACTH增高有临床意义,ACTH低时则要排除操作时的影响因素。

  3.小剂量地塞米松抑制试验

  (1)午夜1mg法地塞米松抑制试验:午夜1次口服地塞米松1mg,次晨8时测血中的游离皮质醇(F),如比对照日下降50%,称可以抑制;不能抑制的,库欣综合征可能性较大,此法能鉴别出大部分的“库欣”与“非库欣”,而且方法简便,常被作为库欣综合征的筛选试验;假阳性反应可见于那些服过苯妥英钠,苯巴比妥,利福平等加速地塞米松代谢药物的病人,那些接受雌激素治疗或他莫昔芬(tamoxifen,可增加皮质醇结合蛋白)等的病人,以及患有内源性压抑的病人,因为存在假阳性,也有的医院做午夜1.5mg地塞米松抑制试验。

  (2)2mg地塞米松2天法抑制试验(Liddle试验):连续2天口服地塞米松0.5mg,每6小时1次或0.75mg,每8小时1次,每天分别测服药后的血中游离皮质醇(F)与24h尿中的F,如果服药后血中的F,24h尿中的F比服药前降低50%以上,称可以抑制,则排除“库欣”的诊断;反之,可确诊为库欣综合征,再进一步做库欣的病因鉴别诊断,Liddle试验也存在15%~20%的假阳性反应,必须与24h尿中的F等结合在一起分析,以提高诊断的准确率。

  4.大剂量地塞米松抑制试验(DST)

  (1)8mg地塞米松2天法:连续2天服用地塞米松(2mg,每6小时1次),服药后的血中F和24h尿中的F与对照天相比下降50%.以上,为可以抑制,为增生型库欣,反之为不抑制,考虑为肾上腺皮质腺瘤或腺癌,异位ACTH综合征和某些结节性增生患者,可结合其他化验,试验,进一步鉴别。

  (2)过夜8mg地塞米松抑制试验(DST)法:过夜8mg法为简化的大剂量DST,对库欣病的诊断敏感性为88%,而特异性略低,约60%,如果在服药前的8:00,8:30,9:00和服地塞米松后次晨7:00,8:00,9:00及10:00取血测ACTH及皮质醇,可改良过夜8mg DST,使敏感性提高。

  5.CRH兴奋试验 对用大剂量8mg DST不能鉴别的病人,可做CRH兴奋试验。

  方法:用皮下埋管法开放静脉,先取血测ACTH作对照,然后注射CRH 1ug/kg或100ug/次,分别于注射前15min,注射后0,15,30,60min采血,测ACTH,结果如图1,腺瘤病人由于能自主分泌大量的血中F,反馈抑制垂体,故测定基础值低于正常人,注射CRH后无明显兴奋,即没有高峰,异位ACTH综合征时,血中ACTH不受CRH影响,故ACTH测定基础值很高,也没有兴奋高峰,而肾上腺皮质增生的病人,不论是垂体微腺瘤引起双侧肾上腺弥漫性增生,还是结节性增生,其基础ACTH都较高,且能被 CRH兴奋,注射CRH后ACTH有高峰值。

  Kay等总结CRH兴奋试验的结果后提出:峰值比基值升高的百分率:ACTH>50%,血中的F>20%为阳性反应,提示垂体性库欣病,而ACTH升高<50%,血中F<20%为阴性反应,提示异位ACTH综合征,或肾上腺源性库欣综合征,但实践证实,肾上腺增生病时 CRH试验存在10%的假阴性,目前有人提出联合运用精氨酸加压素(AVP)做CRH试验,我院曾用神经垂体后叶素(神经垂体素)替代AVP与CRH联合运用,做兴奋试验,发现于垂体性库欣(不论是双肾上腺弥漫性增生还是结节性增生)时,注射神经垂体后叶素与CRH后,ACTH都能升高,升高的绝对值超过 20pg/ml,其血中F的升高绝对值超过7ug/dl,而肾上腺源性库欣(如肾上腺腺瘤)时.ACTH的增加值小于20pg/ml,血中F的增加值小于 7/ug/dl。

  6.其他试验

  (1)美替拉酮(甲吡酮,化学名双吡啶异丙酮,Su4885,mitopirone,metyrapone)试验:

  该药可抑制肾上腺皮质激素合成中所需的11-β-羟化酶,使11-脱氧皮质醇等中间产物增多,而皮质醇和皮质酮的合成减少,尿中17-生酮类固醇(17-KGS)或17-OHCS的排量显著增加。

  方法:

  口服法:美替拉酮2~3g/d,分4~6次口服,连服1~2天。

  静脉滴注法:美替拉酮30mg/kg或1.5~2.0g加入500ml生理盐水中,4h滴完。

  凡垂体-肾上腺皮质功能正常者,试验后24h尿中的17-KGS或17-OHCS比基值增高2倍以上,皮质增生的结果同上,而皮质肿瘤者分泌呈自主性,除少数腺瘤外,一般无反应,异源ACTH综合征者部分可增高。

  (2)米非司酮(商品名:息隐,Ru486,mifepristone)兴奋试验:Ru486能竞争性地抑制糖皮质激素与其受体结合,与糖皮质激素受体的亲和力为地塞米松的3倍,故可阻断糖皮质激素对下丘脑-垂体的负反馈作用,使HPA系统兴奋。

  其作用机制如下:

  ①正常的血中游离皮质醇(F)对中枢ACTH的反馈抑制机制,正常的糖皮质激素受体由3部分组成,即激素结合部位,DNA结合部位及抗原部位,在一般情况下,DNA结合部位被两个热休克蛋白HSP90封闭,当血中F与垂体ACTH细胞的糖皮质激素受体(胞浆受体)的激素结合部位结合后,能使封闭 DNA结合部位的热休克蛋白(HSP90)脱落,使其DNA结合部位的位点暴露,进而使其能与细胞核中的DNA模板结合,兴奋转录合成一些抑制性的 “酶”,抑制调控ACTH的转录与合成。

  ②米非司酮(Ru486)的作用机制,在正常人中,当一定量的Ru486竞争性地与受体的激素结合位点结合以后,不能使封闭DNA结合位点的热休克蛋白(HSP90)脱落,结果使其无法与细胞核中的DNA模板结合,转录合成的抑制性的“酶”就大大减少,使抑制调控ACTH合成的作用大大减弱,血中的 ACTH就升高,F也相应的升高。

  一日法的Ru486试验,即正常人用4mg/kgRu486,能使服药后的ACTH及皮质醇,比服药前对照天的基础值升高超过30%,库欣综合征患者,由于血中皮质醇增多,4mg/kg的Ru486不能完全竞争性地抑制皮质醇与其受体的结合,故反馈抑制的减弱幅度小,因而服药后ACTH及皮质醇 (血,尿中的F)的值与服药前对照的基础值相比,不增高或升高<30%,称不能被兴奋,故该试验能鉴别“库欣”与“非库欣”。

  也有人用日服5mg/kg的Ru486做试验,或3天法的Ru486试验,做库欣综合征的病因鉴别诊断,肾上腺增生患者的ACTH与皮质醇能被大剂量的Ru486(5mg/kg)兴奋而增高,而肾上腺腺瘤者无反应。

  (3)静脉法地塞米松抑制试验:

  ①鉴别库欣和肥胖,给地塞米松5ug/(kg·h),从上午10时到下午3时,共静脉滴注5h,单纯性肥胖病人晚上7时血中的F就被抑制得很低,低于1.4ug/L,次晨8时的血中F仍受抑制,而库欣综合征病人的血中F在晚上7时不能被抑制到2.5ug/L,次晨8时的血中F要超过5ug/L。

  ②用于库欣综合征的鉴别诊断,用1mg/h的地塞米松连续静脉滴注,从上午11时到下午3时,持续滴注4h;正常人或单纯性肥胖者的血中F都能很快被抑制到低于3ug/dl,并保持抑制到次晨9时,而库欣综合征病人血中的F可下降到超过基础值的50%,但却很快出现“脱逸”现象,次晨9时的血中F值超过10g/dl,异位ACTH综合征及肾上腺自主分泌性腺瘤患者,在静脉法地塞米松抑制试验中不被抑制,到目前为止的研究,尚未能把轻度(或早期)库欣与肥胖压抑患者(假库欣)鉴别出来,也未能证明该试验方法是否比传统的,既简单又廉价的午夜1mg法地塞米松抑制试验更有诊断价值。

  1.X线检查

  (1)蝶鞍平片法或分层摄片法:由于库欣病患者的垂体肿瘤较小,平片法结果大多阴性,用蝶鞍分层片法部分病人仅有轻度的异常改变,且敏感度差,准确性不大,但如发现蝶鞍增大,有助于垂体瘤的诊断。

  (2)肾上腺X线法:对肾上腺占位性病变的定位有帮助,但不能鉴别结节性增生与腺瘤。

  2.CT检查 由于CT扫描的每1层约10mm,对于直径>10mm的垂体腺瘤,CT的分辨率良好,但对直径<10mm的垂体微腺瘤,CT有可能遗漏,阳性率可达60%,所以CT,未发现垂体瘤者,不能排除微腺瘤的可能。

  对肾上腺增生与腺瘤的检查,CT的作用大,分辨率好,因为肾上腺腺瘤的直径往往>2cm。

  注意:CT检查,要注射造影剂,为了防止变态反应,一般都给予10mg地塞米松;CT检查要安排在大剂量的地塞米松抑制试验以后,否则要间隔7天以上再做大剂量的地塞米松抑制试验。

  3.磁共振(MRI)检查 对库欣病,MRI是首选方法,与CT相比可较好地分辨下丘脑垂体及鞍旁结构(海绵窦,垂体柄和视交叉),但对直径<5mm的肿瘤,分辨率仍仅为50%。

  4.B超 对肾上腺增生与腺瘤好,属无创伤检查,方便,价廉,较准确,常用来与MRI,CT一起作库欣综合征的定位诊断。

  5.其他

  (1)131Ⅰ-α-碘化胆固醇肾上腺扫描:能显示肾上腺腺瘤的部位和功能;腺瘤侧浓集,对侧往往不显影,图像不如CT清晰。

  (2)岩下窦ACTH测定(IPSS):做选择性静脉取血,测ACTH,若病人经生化检查为库欣病,而CT等扫描为阴性,可做此检查。

  从岩下窦(垂体的主要静脉流出通道),颈静脉球及其他部位取血测ACTH,与末梢血中的ACTH比较:库欣病患者患侧岩下窦的血中ACTH与末梢血中ACTH的比值多≥2∶1;异位ACTH综合征测岩下窦的血与末梢血中的ACTH不会有梯度改变(一般≤1.5∶1);若一侧岩下窦血中ACTH的水平与对侧相比≥1.4,说明垂体腺瘤局限于这一侧,另外选择性静脉取血查ACTH,还可判定可疑肿瘤部位是否有异位的ACTH分泌。

  双侧岩下窦取血(IPSS)如结合CRH试验,可使诊断的精确性达到100%,Finding等认为,垂体性库欣病患者,其岩下窦与外周血中基础 ACTH之比为11.7±4.4,在应用CRH后可增至50.8士18.3,而在异位ACTH综合征病人中,IPSS与外周血中基础ACTH之比为1.2 士0.1,应用CRH后无变化,这在区分隐性ACIH综合征患者时特别需要。

  1.高尿钙和肾结石 皮质醇促进尿钙排出,使尿钙明显增多,久病者可形成肾结石伴尿路结石症候群和异位钙盐沉积等表现。

  2.高血压和低血钾 长期高血压可导致左心衰竭、脑动脉硬化、脑卒中等。

  3.少年儿童时期发病的库欣综合征患者,生长停滞,青春期迟延。

  有研究报道此病可并发多囊卵巢综合征及心理障碍等疾病。

  早期诊断,早期治疗,预防并发症。

  【病情观察]

  1.肥胖状态,

  高血压。

  2.皮肤干燥、皮下出血、痤疮、创伤化脓、四肢末梢紫绀、水肿、多毛、肌力低下、乏力、疲

  劳感、骨质疏松与病理性骨折等。

  3.尿量,尿性状血尿、蛋白尿、尿糖。

  4.精神症状失眠、不安、抑郁、兴奋。

  5.感染症状发热。

  6.女性患者月经异常等。

  【对症护理】

  1.预防感染,保持皮肤清洁,勤沐浴,换衣裤,保持床单位的平整清洁。做好口腔、会阴

  护理。

  2.观察精神症状与防止发生事故。患者烦躁不安,异常兴奋或抑郁状态时,要注意严

  加看护,防止坠床,用床档或用约束带保护患者,不宜在患者身边放置危险品,避免刺激性言

  行,耐心仔细,应多关心照顾。

  3.肾上腺癌化疗的患者观察有无恶心、呕吐、嗜睡、运动失调和记忆减退。

  4.每周测量身高、体重,预防脊柱突发性压缩性骨折。

  5.正确无误做好各项试验,及时送验。

  [一般护理]

  1.卧床休息,轻者可适当活动。

  2.饮食宜给予高蛋白、高维生素、低脂、低钠、高钾的食物,每餐不宜过多或过少,要均

  匀进餐。

  【健康指导】

  1.指导患者在日常生活中,要注意预防感染,皮肤保持清洁,防止外伤,骨折。

  2.指导患者正确地摄取营养平衡的饮食,给予低钠、高钾、高蛋白的食物。

  3.遵医嘱服用药,不擅自减药或停药。

  4.定期门诊随访。

1.宜吃高蛋白食物; 2.宜吃高维生素食物; 3.宜吃高热量食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建议
精 瘦肉 属于富含蛋白质的食物 ,对身体大有裨益,可以补充优质蛋白 每日一个即可,可以煮食或者与其他蔬菜炒食
水果 丰富的维生素含量使其深受大家青睐,最大众化的水果 每日食用,最好在两餐之间
鸡 蛋 富含优质蛋白和人体必需的维生素,属于高热量食物 每日食用,炒食,煮食均可,切忌过多食用

1.避免油腻食物; 2.避免油炸食物; 3.避免高盐食物。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建议
大肥肉 油炸食品,属于油腻的食物,炸油条的油一般多为对身体有害的地沟油,一定要注意 尽量不要食用
麻椒 具有辛辣刺激性,可造成血管黏膜的通透性增加,从而增加本病感染细菌的风险 宜吃无辛辣刺激性的调味品。
酱菜 盐分的含量比较大,可造成水盐潴留,从而增加体湿,可造成炎症反应的加重,局部的渗出增加 宜吃新鲜的蔬菜