本文主題:小儿干扰素-γ受体缺陷病专题 -- 小儿干扰素-γ受体缺陷病的原因 小儿干扰素-γ受体缺陷病的治疗方案

小儿干扰素-γ受体缺陷病

  干扰素-γ受体(IFN-γR1)缺陷为常染色体隐性遗传性疾病,以严重的分枝杆菌、沙门菌感染以及卡介苗(BCG)接种引起播散性感染为特征。

  (一)发病原因

  IFN-γR1基因定位于6q23~24,包含7个外显子:外显子1~5编码IFN-γR1的细胞外区,外显子6为转膜区,外显子7为细胞内区。IFNGR1基因的转录产物为IFN-γR1或α链。已发现的IFNGR1基因突变包括外显子3的116位核苷酸突变(TCA→TAA),外显子2的131位C缺失,外显子2的107位4个核苷酸(TTAC)插入,外显子3的拼接突变(G→A)。

  此外,INFGR2基因突变导致IFN-γR2分子表达障碍,使细胞内信息传递被阻止于STATS磷酸化水平。IL-12亚单位p40基因缺失导致IL-12活性下降。IL-12受体缺陷,明显阻碍IFN-γ介导的巨噬细胞和T细胞免疫功能。这些基因突变的临床表现与干扰素-γ受体缺陷病相似。

  (二)发病机制

  IFN-γR1广泛存在于多种免疫活性细胞。非结核分枝杆菌(NTM)刺激吞噬细胞分泌IL-12、IL-18和IFN-γ,诱导Th1细胞分化,促进CTL杀伤BCG和NTM。细胞因子IFN-γ和TNF-α还能直接抑制BCG和NTM。因此,IFN-γ是抗NTM和BCG最关键的因素。

  IFNGR1基因突变,IFN-γR1(α链)表达缺陷,使上述杀伤机制发生障碍,因而发生严重的NTM感染或播散性BCG。

  干扰素-γ受体(IFN-γR1)缺陷为常染色体隐性遗传性疾病,以严重的分枝杆菌、沙门菌感染以及卡介苗(BCG)接种引起播散性感染为特征。

  与血行播散型结核相鉴别,实验室检查可助鉴别。

  血行播散型肺结核是结核分枝杆菌 ( 以下简称结核菌 ) 一次或反复多次进入血液循环 , 造成肺部病变以及相应的病理、病理生理学改变和临床表现者称为血行播散型肺结核 , 造成全身多脏器病变时则称血行播散型结核病。血行播散型肺结核是一种危重结核病,由原发型肺结核发展而来,也可由其它结核干酪样灶破溃到血源引起。该病多见于儿童,成人亦可发生。随着人口老龄化和老年人寿命的延长以及结核病疫情的回升,老年血行播散型肺结核病有增多趋势。急性血行播散型肺结核是结核菌引起的败血症,起病急,常有明显的结核中毒症状。常为高热呈稽留热或弛张热型,部分患者有盗汗、消瘦、乏力、纳差、全身不等表现 ; 呼吸道症状常有咳嗽、咳痰、部分患者有咯血、胸痛等表现。消化道症状表现为纳差、腹胀、腹泻、便秘等 , 此外,女性患者尚有闭经等表现。

  (一)治疗

  应尽可能避免接触结核、伤寒等细胞内感染的病人。禁用冻干卡介苗(BCG),但可接种其他疫苗。应预防性给予抗分枝杆菌药物。一旦发病,治疗原则为至少4种敏感的抗分枝杆菌药物同时使用。原则上宜进行终身治疗。IFN-γ治疗的效果不肯定,其他细胞因子如IL-12、IL-18和IFN-α也可试用于抗分枝杆菌药物治疗无效的病例。

  理想的治疗是干细胞移植(最好在发病之前或症状被控制后进行)。野生型IFNGR1基因转染骨髓主细胞和干细胞或外周血单核细胞可能是潜在的治疗手段。

  (二)预后

  IFN-γR1分子缺陷患儿的预后极差,大多数病儿于10个月~11岁死亡。BCG接种扩散者,死于发病后数月;自然NTM感染者,死于症状发生后2~5年。

  一般免疫功能并无异常,进一步检查发现外源性IFN-γ诱导患儿和无临床表现的异型合子的外周血单个核细胞产生TNF-α的能力下降。患儿T细胞对NTM的增殖反应正常,但产生IFN-γ的量减少。

  自然NTM感染的淋巴结和肝脏病变组织学常为非特异性炎症肉芽肿样改变,包括中性粒细胞、巨噬细胞和泡沫细胞浸润。多核巨细胞少见或缺如。病变组织中见到大量分枝杆菌者的预后差。

  播散性BCG的组织病理学改变有两种类型:类结核性肉芽肿(Ⅰ型)和麻风瘤样肉芽肿(Ⅱ型)。Ⅰ型肉芽肿患儿的存活机会较大,而Ⅱ型肉芽肿预后极差。抗分枝杆菌药物治疗不能改变肉芽肿病变性质。

  利用特异的抗体检测细胞表面是否表达IFN-γR1分子,可初步诊断本病。但不能完全排除部分突变所致的IFN-γR1分子功能缺陷。基因测序以及患儿细胞对IFN-γ刺激的反应可以明确诊断。

  常规做胸片、B超检查,发现肝脾淋巴结肿大,肺炎等病变。

  常发生反复严重感染,结种卡介苗(BCG)和非结核性分枝杆菌感染可导致致死性感染的扩散;导致肝脾淋巴结肿大;其他导致过敏性疾病,如哮喘,肾小球肾炎和血管炎等。

  接种卡介苗注意事项:

  患有结核病、急性传染病、心肾脑等疾病、极度营养不良、湿疹及其它皮肤病、HIV感染者不予接种。使用前须先作结核菌素皮试,呈阴性者方可接种。

  1.孕妇保健 已知一些免疫缺陷病的发生与胚胎期发育不良密切相关。如果孕妇受到放射线照射、接受某些化学药物的治疗或发生病毒感染(特别是风疹病毒感染)等,则可损伤胎儿的免疫系统,特别是在孕早期,可使包括免疫系统在内的多系统受累。故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要。孕妇应避免接受放射线,慎用一些化学药物,注射风疹疫苗等,尽可能防止病毒感染。还要使孕妇加强营养,及时治疗一些慢性病。

  2.遗传咨询及家族调查 虽然大多数疾病不能确定遗传方式,但对确定了遗传方式的疾病进行遗传咨询是很有价值的。如果成人有遗传性免疫缺陷病将提供他们子女的发育危险性;如果一个小孩患有常染色体隐性遗传或性联免疫缺陷病,就要告诉父母亲,他们下一胎孩子患病的可能性有多大。对于抗体或补体缺陷患者的直系家属应检查抗体和补体水平以确定家族患病方式。对于某些已能进行基因定位的疾病,如慢性肉芽肿病,患者父母、同胞兄妹及其子女均应做定位基因检测,如果发现有患者,同样应在他(她)的家庭成员中进行检查,患者的子女应在出生开始就仔细观察有无疾病发生。

  3.产前诊断 某些免疫缺陷病能进行产前诊断,如培养的羊水细胞酶学检查可诊断腺苷脱氨酶缺乏症、核苷磷酸化酶缺乏症及某些联合免疫缺陷病;胎儿血细胞免疫学检测可诊断 CGD、X-联无丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷病,从而中止妊娠,防止患儿的出生。干扰素-γ受体缺陷病的确诊有赖于IFNGR1基因缺失或IFN-γR1分子功能缺陷的证实,早期准确诊断,及早给予特异性治疗和提供遗传咨询(产前诊断甚至宫内治疗)非常重要。

1宜吃抗菌消炎的食物; 2宜吃消肿止痛的食物; 3宜吃富含优质蛋白质的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建议
柠檬 柠檬富含有维生素C、具有抗菌消炎清热解毒的作用,对淋巴结炎具有一定的治疗的作用,利于患者的恢复。 每天泡水喝300-500毫升为宜。
荔枝 荔枝是具有消肿止痛的作用的,对淋巴结炎引起的疼痛具有一定的缓解的作用,有利于患者的恢复。 每天100-200克为宜。
牛奶 牛奶富含优质蛋白质营养物质,以及人体必需的多种矿物质元素,具有增强免疫力,提高抗病能力的作用。 每天200-500毫升为宜。热饮为佳

1忌吃辛辣刺激的食物;如辣椒、生姜、花椒; 2忌吃油炸的食物;如薯条、麻花; 3忌吃容易产气的食物;如红薯、洋葱、芋头。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建议
辣椒 辣椒是属于辛辣刺激的食物,容易刺激神经血管,导致水肿、充血,不利于患者身体的恢复。 宜吃清淡的食物。
麻花 麻花是属于油炸的食物,容易导致上火,免疫力下降,加重淋巴结炎感染,加重症状,不利于恢复。 宜吃清淡容易下火的食物。
芋头 芋头是属于容易产气的食物,容易导致腹部胀气,胀满,导致不适。 宜吃不产气的食物。