本文主題:老年人多发性骨髓瘤专题 -- 老年人多发性骨髓瘤的原因 老年人多发性骨髓瘤的治疗方案

老年人多发性骨髓瘤

  多发性骨髓瘤是以克隆性浆细胞无节制增生为特点的恶性肿瘤,增生的浆细胞浸润及其所生成的产物(M-蛋白、肿瘤坏死因子、浆细胞因子等)引起一系列器官功能障碍。

  (一)发病原因

  多发性骨髓瘤的病因尚不清楚,可能的发病危险因素有电离辐射和某些化学品的应用,如杀虫剂和除草剂等。流行病学研究发现电离辐射是最有证据的MM危险因素,DNA和DNA上的特殊的原癌基因可能是致癌电离辐射的主要靶位。在原子弹爆炸后的较大剂量辐射幸存者中,经过长期潜伏后,MM的发病增加,而放射线工作者的MM发生与长期低剂量受照射有关,MM的发生危险较正常人群增加2倍。

  化学品如杀虫剂、苯和其他有机溶剂与MM发病亦有一定的关系,吸烟、饮酒现认为与MM发病无关。

  已有双胞胎和家庭MM发病的报道,但尚无证据证明MM。是一种遗传性疾病。现许多研究集中于HLA、染色体异常、癌基因和与MM有关的环境变化上,有研究表明HLA-B5,HLA-C点的一些抗原,如:HLA-CS、C2也可能与MM有关。在染色体异常方面,较有特异性的14q+的异常,约占MM病的32%,其他一些染色体异常均为非特异性。另外,癌基因如N-ras、c-myc等的激活,以及抑癌基因如Rb、P53等缺陷或丢失与:MM的发病有一定的关系,尤其是近年来对抗凋亡的基因bcl-2的研究,使对MM的发病有了进一步的了解。

  免疫系统的慢性抗原刺激如细菌、病毒感染等在MM发病中可能起重要作用,但各种研究结果不一致,需做进一步的流行病学研究。在AIDS高危人群中亦有MM发病的报道,但两者的关系不清。

  (二)发病机制

  近年来的研究指出,约有80%的患者存在非整倍体骨髓瘤细胞群,表达前B普通急性淋巴细胞白血病抗原(CMLLA),Ruiz Angulles报道2例多发性骨髓CALLA阳性细胞表达早期到晚期的B细胞相关抗原,如HL-A-DR、CD20、CD21.以及OKT10表面免疫球蛋白;用直接骨髓标本和培养骨髓标本研究发现,骨髓瘤患者前B恶性肿瘤细胞群共同表达胞浆µ、CMLLA、末端脱氧核苷酸转移酶(TDT)和浆细胞抗原(PCA-2,PC-1),重链和轻链免疫球蛋白基因重排证实这些细胞的单克隆性,经免疫表型及标记指数双标记表明此前B恶性细胞的增殖活性超过骨髓瘤细胞,可能代表骨髓瘤的干细胞,以上结果提示所有血液系肿瘤起源于一种共同的肿瘤性祖细胞。

  现已知许多生长因子与B细胞的生长和分化有关,白细胞介素4(IL-4)刺激休止期B细胞进入DNA合成,IL-5促使细胞增殖,IL-6诱导B细胞最后分化成熟到分泌免疫球蛋白的浆细胞,IL-6是骨髓瘤细胞的最重要的生长因子,在进展期的患者中IL-6水平升高,C反应蛋白的含量受IL-6调节,故可间接反映IL-6的量,且测定方法简单,便于观察。

  其他生长因子通过IL-6的途径影响骨髓瘤细胞,如粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)增加瘤细胞对IL-6的反应,从而提高增殖率,IL-1α、IL-1β及肿瘤坏死因子(TNF)能诱导骨髓瘤细胞自身分泌IL-6增多的机制,刺激骨髓瘤细胞生长。能抑制骨髓瘤细胞的因子有γ干扰素。

  溶骨性损害是本病的重要表现之一,目前认为骨髓瘤的溶骨损害并非肿瘤细胞浸润引起,而是因瘤细胞分泌破骨细胞激活因子(osteoclast activating factor;OAF)使破骨细胞激活,在骨髓瘤浸润病灶的附近刺激局部骨吸收,同时抑制成骨活性,OAF的活性为IL-1.淋巴毒素、TNF所介导。皮质激素或γ干扰素可阻止这些细胞因子的生成。

  导致肾脏病变的原因是综合性的,有高钙血症、瘤细胞直接浸润,游离轻链以及其他蛋白成分引起肾淀粉样变,尿酸产生增多,间质内尿酸结晶沉淀,大量轻链和尿酸可阻塞肾小管管腔,以致肾单位阻塞性萎缩;轻链还可直接损伤肾小管上皮细胞影响浓缩功能,导致氨基酸、糖、磷、钾及其他电解质的丢失增多,即成人Fanconi综合征。个别病例可伴肾病综合征,以上众多的因素中以高钙血症及轻链损伤肾小管最为重要。

  多发性骨髓瘤是以克隆性浆细胞无节制增生为特点的恶性肿瘤,增生的浆细胞浸润及其所生成的产物(M-蛋白、肿瘤坏死因子、浆细胞因子等)引起一系列器官功能障碍。

  1.骨转移癌 多发性骨髓瘤的骨损害以典型的溶骨破坏为特点,多见于造血活跃的扁骨,成骨活性低下,骨转移癌表现为溶骨,成骨混合性骨结构破坏,故放射性核素骨扫描显示多数在放射性浓集区;骨髓穿刺或活检发现癌细胞。

  2.无症状性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma;SMM) M-蛋白>30g/L,骨髓浆细胞>10%,无临床症状,无溶骨损害,3H-TDR标记指数<0.4%,稳定5年无发展。

  3.反应性浆细胞增多 见于慢性肝炎肝硬化、结缔组织病、慢性感染性疾病、类风湿性关节炎、恶性肿瘤等、浆细胞一般不超过10%,形态较成熟,病因去除后可减少。

  (一)治疗

  1.常规治疗 约90%的患者需采取积极治疗,10%表现为病情缓慢,历经多年无进展,不需立即治疗。治疗包括2个方面,一是支持疗法,二是全身化疗。

  (1)支持疗法:疾病活动期应多饮水,每天2~3L,保持尿量>1500ml/d,有利于轻链、钙、尿酸的排泄,有高钙血症者应紧急处理,可用肾上腺皮质激素及静脉输注生理盐水,促进钙的清除,有效的化疗也可降低血清钙的水平,如以上方法无效,可用、骨膦、降钙素及硝酸镓。化疗期间配合用别 嘌醇300mg/d以治疗高尿酸血症。

  贫血的纠正,可酌情输注压积红细胞及合并使用雄性激素,根据病情需要补充铁剂,叶酸或维生素B12,但疗效有限,伴有红细胞生成素水平低下者,可应用红细胞生成素,化疗有效的病例血红蛋白可随之上升。

  血浆置换用于高黏滞综合征或急性肾功能不全,由于M-蛋白的减少致使肾功能改善。慢性透析应在取得化疗反应后开始,积极控制感染至关重要,因感染是骨髓瘤患者死亡的主要原因。出现下肢神经系统症状、严重背痛、排便障碍者,应急行脊髓造影及磁共振影像以明确诊断,若能在发生瘫痪前及时诊断,早期放疗,神经系统症状或能恢复。

  (2)全身化疗:凡属Ⅱ、Ⅲ期或Ⅰ期伴有本周蛋白尿者均需进行化疗。标准的化疗方案是烷化剂氧芬胂(马法兰)加泼尼松(强的松)(MP方案)间歇脉冲式应用,服药4~7天,间歇4~6周。常用剂量如下:氧芬胂(马法兰)8mg/(m2·d);泼尼松(强的松)25mg/(m2·d),剂量应按个体骨髓耐受性调整。血清和(或)尿M-蛋白量可作为肿瘤负荷的指标,M-蛋白减少50%为有效,完全缓解以M-蛋白消失、骨髓恢复正常为标准;本方案有效率50%~60%,完全缓解占3%,治愈极为罕见,近年的研究表明,采用MP方案治疗,生存期与泼尼松(强的松)的剂量有关,较大剂量的泼尼松(强的松)明显可延长生存期。肿瘤细胞杀伤量的估计是根据血清M-蛋白量的检测。血清M-蛋白一般在治疗后3个月下降,故3个月以后要全面评价血、尿、骨髓,若无血清或尿M-蛋白减少,应考虑采用补救治疗,化疗缓解者,骨痛、高钙血症、贫血、乏力改善,感染减少。疗程通常为1年,取得肿瘤细胞减少75%者,缓解期多数可保持2~3年,缓解期的残存瘤细胞增生低下,休止在GO/G1期,对化疗不敏感,故可停止化疗定期监测各项指标,复发的患者约80%可取得二次缓解。

  联合化疗至20世纪70年代初引入,M2方案被国内外临床医生广泛采用,有效率87%。Goldie等提出交替使用不同作用方式组成的联合方案VMCP/VBAP。目前认为联合化疗作为诱导缓解优于MP方案,提高了缓解率及明显减少耐药细胞数量,然而遗憾的是并未观察到生存期的延长。

  VAD是复发及难治性多发性骨髓瘤最好的治疗方案,有效率70%。对原发耐药者可能有效。

  (3)维持治疗:干扰素α(IFN-α)具有抑制细胞增殖及调节癌基因表达的作用,抑制效应主要针对非周期肿瘤细胞(GO-G1),还可增加NK细胞活性,减少M蛋白生成,减少克隆形成及标记指数,目前最有希望的维持治疗方法是用干扰素α(IFN-α)。

  (4)缓解后行异基因或自身骨髓移植仍有争议,因本病患者年龄大,不能耐受骨髓移植所致的严重合并症。自身骨髓移植比异基因安全,但多数患者在诱导缓解后仍残存较多的瘤细胞,移植后复发率高。总之骨髓移植的疗效,还需积累病例,长期随访观察。

  (5)其他药物治疗的研究趋势:IL-6是骨髓瘤细胞重要的生长因子。Klein等应用抗IL-6抗体治疗一线药物失败的患者,取得病情暂时稳定,在抗体治疗期间,进入DNA合成的骨髓瘤细胞百分率明显减少,虽疗效低微而短暂,然而细胞因子的应用可能是今后治疗本病的基础。

  近年国外的研究证实维A酸(维甲酸)通过对IL-6受体负调控的作用,抑制骨髓瘤细胞生长,Sloan-Kettering癌症中心在Ⅱ期临床试用中,评价了维A酸(维甲酸)单药及联合干扰素α的效应,也得到同样结论,可能维A酸(维甲酸)适用于血清IL-6含量升高的患者。

  (6)沙利度胺(反应停):沙利度胺(反应停)目前作为免疫抑制剂,用于难治、复发性骨髓瘤的治疗。1999年9月larkin报道了国际骨髓瘤工作组公布的Ⅲ期临床试验结果,沙利度胺(反应停)的剂量是50~400mg/d,疗程至少8周,有33%的患者对治疗有反应。其作用机理可能有以下机制:

  ①抑制肿瘤坏死因子TNF-α的生成。

  ②抑制Tb细胞亚群细胞因子的生成。

  ③抑制新生物生成。对于沙利度胺(反应停)在发MM患者上的疗效以及与化疗联合使用的结果尚有待进一步的研究。

  化疗方案选择原则:多数主张属低危的患者不必选用强烈化疗,预后差的高危患者应采用强烈联合化疗,预后因素对确定治疗方式和强度极为重要。

  2.择优方案

  (1)对初治病人,应首先M2方案:(具体见前页治疗)本方案有效率及缓解率相对较高。并且副作用较少。病人易于接受。间隔3~4周开始下1个疗程。连续6次,如果病情有变化再更换方案。

  (2)化疗同时加用干扰素α:可抑制骨髓异常浆细胞的增殖,延长缓解期及生存时间。可用干扰能(进口)或干扰素(国产)。每次300万U,3次/周,皮下注射。需治疗1年以上方可评价疗效。国外多用NP方案+1FIV(a-2b联合方案。

  (3)对已发生骨病的患者,如溶骨性损害、病理性骨折、骨质疏松、高钙血症等。在用有效的化疗同时,合用双磷酸盐制剂治疗。双磷酸盐可抑制破骨细胞,防止破骨形成。促进钙的吸收,并有直接抗肿瘤作用。对于缓解骨痛也有显著的效果。

  (4)对于难治性、复发性骨髓瘤,可用沙利度胺(反应停)或异基因造血干细胞移植。

  (二)预后

  不经治疗的进展性多发性骨髓瘤患者的中位生存期为6个月,显然化疗可明显延长生存期,提高生活质量。有关预后因素已进行了大量的研究,肯定临床分期、免疫分型、贫血、肾功能不全等与预后有关。近年的研究表明血清β2微球蛋白的量是单一最可靠的预后因素,β2微球蛋白>4µg/ml者,生存期仅12月,<4 g="" ml="" 43="">3%,LDH>300U/L,骨髓细胞形态学为原浆细胞型,外周血检出骨髓瘤细胞,IL-6水平增高(C反应蛋白升高)均与预后差有关。

  1.周围血象 贫血一般为中度,属正常细胞、正常色素型,可见红细胞大小不一。血中可有少量幼粒、幼红细胞。白细胞及血小板早期多正常,淋巴细胞和嗜酸粒细胞稍增多。晚期常有全血细胞减少,多系骨髓浸润和化疗药物抑制的结果。由于血浆球蛋白显著增高,涂片上红细胞常排列成缗钱状。红细胞沉降率显著增快,魏氏法可高达100~150mm/h,此在其他疾病少见,并为红细胞计数及血型鉴定带来困难。

  2.骨髓检查 具有特异诊断的意义。在疾病初期,骨髓病变可呈局灶性、结节性分布,因此,一次检查阴性不能排除本病,宜作多部位穿刺。由于胸骨易累及,必要时胸骨穿刺应是重要诊断步骤。在骨压痛或X线片发现有病变的部位穿刺,阳性机会较多。骨髓有核细胞多呈增生活跃或明显活跃。当浆细胞在10%以上,伴有形态异常,应考虑骨髓瘤的可能。骨髓瘤细胞虽与浆细胞相类似,但细胞大小形态不一,成熟度也不同,直径一般为15~30µm,圆形至椭圆形;核直径为5~7µm大小,偏于一旁,有1~2个核仁。核染色质较细致、疏松,极少排列成轮轴样,核周围淡染环多消失。胞质丰富或中等量,呈嗜碱性、深蓝色、不透明的泡沫状。有的浆内可有少量嗜苯胺蓝颗粒、嗜酸球状包涵体(russell体)、大小不等的空泡(如桑葚状细胞,morula cell或Mott cell)或棒状大小体。如果细胞质内充满大而浅蓝色空泡,并具有立体感,则称为葡萄状细胞(grape cell)。在IgA的骨髓瘤中还可见到火焰状浆细胞和贮积细胞(thesaurismosis),胞质多而呈网状结构,并可见到2个核、3个核及少数多核的骨髓瘤细胞。骨髓瘤细胞在涂片中分布不均匀,常成小堆集积。

  少数患者骨髓穿刺困难,因为骨髓组织呈胶冻状,黏滞度很大。且由于骨髓组织中夹杂有瘤细胞极度增生及造血细胞贫乏的区域,如果穿刺针恰好位于增生不良的地区,即不易取得骨髓组织。

  电镜下发现骨髓瘤细胞的粗糙内质网十分丰富,具有多形性;核糖体普遍减少,高尔基体发达;线粒体一般较大,数目增多,嵴高而膨胀。骨髓瘤细胞胞质中含有很多形态变异的有界膜的包涵体,细胞核内可见有单层膜包围的包涵体,或细丝状平行排列的棒束状小体,可能系贮藏蛋白的堆积。

  3.异常球蛋白

  (1)高球蛋白血症和M蛋白出现:约95%患者,血清总蛋白超过正常,球蛋白增多,白蛋白正常或减少,白/球蛋白比例倒置。在纸上或醋酸纤维薄膜电泳上可见一异常电泳图形,即M球蛋白,主要为一染色浓而密集的单峰突起的免疫球蛋白区带,少数有双峰,可与正常人多株细胞免疫球蛋白淡染均匀图形相区别。在纸上电泳分析中,单克隆IgG型M球蛋白移动速度可与γ蛋白相等,单克隆IgA型在β区,单克隆IgM、IgE型在γ与β区之间。由于正常IgD和IgE浓度都很低,它们的单克隆免疫球蛋白要超正常浓度10倍以上,电泳中才出现单株峰移动在γ或β区。应用免疫电泳,按M成分的不同,可分为下列各型:①IgG型占50%~60%;②IgA型占20%~25%;③凝溶蛋白或轻链型占20%;④IgD型占1.5%,常伴有λ轻链;⑤IgE型和IgM型则甚为罕见,分别仅占0.5%和<0.1%。此外,尚有1%的多发性骨髓瘤患者血清中不能分离出M蛋白,称“非分泌型”骨髓瘤。少数患者血清中尚存在冷球蛋白,后者在4℃低温自行沉淀,但在37℃又重新溶解。

  (2)本周(凝溶)蛋白:本周蛋白是多余轻链所构成,分子量小,可通过肾小球膜而从尿中排出,50%~80%的骨髓瘤患者可阳性。当尿液逐渐加温至45~60℃时,本周蛋白开始凝固,继续加热至沸点时重新溶解;再冷至60℃以下则又出现沉淀。蛋白电泳可在β区或介于β与γ区之间出现1~2条本周蛋白区带。本周蛋白来自血液,由于尿中大量漏出,所以在血清蛋白电泳中反而不能测得波峰。在本病初期,本周蛋白常间歇出现,晚期才经常出现,故本周蛋白阴性,不能排除本病,应反复查尿,最好查24h尿或将尿液浓缩300倍,方可提高本周蛋白检测阳性率。此外,本周蛋白并非本病所特有,如慢性白血病、骨骼转移癌、多发性肉瘤、红细胞增多症、老年性骨质软化症以及纤维囊性瘤等,亦可呈现阳性反应。

  4.其他 由于骨质广泛破坏,大量的钙进入血液循环,出现高钙血症。血磷主要由肾脏排出,故肾功能正常时,血磷正常,但晚期病人尤其是肾功能不全时,血磷可显著升高。由于骨髓瘤主要是骨质破坏,而无新骨形成,因此血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高,此与骨转移癌有显著区别。由于瘤细胞的分解,核蛋白破坏,可出现高尿酸血症,严重时引起尿酸结石。约70%患者因本周蛋白与游离钙在肾小管内结合、沉淀及肾小球毛细血管中蛋白淤积而引起肾单位的破坏及肾功能减退,可出现蛋白尿、管型尿及血尿。血清尿素氮和血肌酐增高。部分患者血胆固醇显著降低,治疗后可上升。

  影像学检查:多发性骨髓瘤好发于脊柱、肋骨、颅骨、胸骨和骨盆等含红骨髓的部分,为成年人造血最活跃之处,所以脊柱累及的机会最多。长骨如股骨和肱骨的近端,通常仅在晚期时受累,膝和肘以下累及者很罕见。约10%患者骨骼可有X线阳性发现。

  骨骼X线表现可有以下3种类型:

  1.弥漫性骨质疏松 早期病人在脊柱、肋骨和骨盆等处容易见到弥漫性骨质疏松,如用显微X线摄影,已可见骨小梁变薄和破坏。个别有骨质硬化。

  2.溶骨破坏 可见多个圆形、边缘清楚、如钻凿状或鼠咬状骨质缺损阴影,常见于颅骨、骨盆、脊柱、股骨、肱骨头和肋骨。

  3.病理性骨折 常位于肋骨和脊柱,脊柱可呈压缩性骨折。

  并发症有贫血、感染、高钙血症、肾功能衰竭等。

       急性肾功能衰竭系因多种疾病致使两肾在短时间内丧失排泄功能,简称急性肾衰。慢性肾功能衰竭是由各种病因所致的慢性肾病发展至晚期而出现的一组临床症状组成的综合证。

       高钙血症是血钙过高的现象,属于钙代谢紊乱。当成人血钙大于2.75 mmol/L(11mg/dl)即为高血钙,正常值2.2~2.75 mmol/L,不同医院血钙化验参考值有小的差异,也有血钙超过2.6mmol/l(10.5mg/l),正常值2.0~2.55 mmol/L,确定为高钙血症。

  多发性骨髓瘤在老年人发病率较高,具体病因不十分清楚,但有许多危险因素需要预防。以降低发病率。

  1.电离辐射 是最重要的危险因素。例:在日本广岛原子弹爆炸区的幸存者几乎1/3的人以后死于多发性骨髓瘤。应对核设施及一些放射性物质严密防护,防止泄漏,

  2.环境因素 大气中的有害气体,接触苯及有机溶剂的生活、工作环境均为本病的高危因素。

  3.某些慢性炎性刺激,会导致B-淋巴细胞的增殖变异或突变,导致发病。故应积极控制感染,提高机体的免疫能力,及时清除外来的抗原。

1.宜吃蛋白质含量高的食物; 2.宜吃DHA含量高的食物; 3.宜吃锌元素含量高的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建议
牡蛎 含有丰富的锌元素、钙元素、蛋白质,具有很好的营养中枢神经作用。能够本病手术以后造成的脊髓功能不全症状。 3-5个清蒸食用。
核桃 含有丰富的DHA、亚油酸、亚麻酸,对神经组织具有很强的营养性作用,能够改善本病所致的神经功能障碍。 5个剥壳后直接食用。
坚果 主要是不饱和性脂肪酸以及氨基酸的含量高的,营养价值高,可缓解骨髓瘤手术以后所致的不适。 30g每天。

1.忌吃高碳酸的食物; 2.忌吃腌制性的食物; 3.忌吃含大量防腐剂的熟食。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建议
月饼 多因为含有大量的防腐剂影响机体的免疫功能,可诱发骨髓瘤的恶化,造成严重的造血功能障碍。 宜吃新鲜的面食。
拍哦才 泡菜,由于内含有丰富的亚硝酸盐,同时钠盐的含量也是非常高的。老年人水分的代谢功能受到影响,可诱发肾功能衰竭的发生。 宜吃新鲜的蔬菜。
可乐 含有丰富的碳酸和磷酸,前者有阻碍本病患者钙质的吸收,不利于骨髓瘤手术的恢复,后者具有一定的刺激性,可增加泌尿系统结石的形成。 宜吃豆浆等食物。