本文主題:原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎专题 -- 原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎的原因 原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎的治疗方案

原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎

  原发性混合型冷球蛋白血症(essential mixed cryoglobulinemia,EMC)也称紫癜-关节痛-冷球蛋白血症综合征。临床以紫癜皮损、关节痛、贫血、肾损害和高γ球蛋白血症为特征。Meltzer(1966)在Wintrobe(1933)和Iener(1947)的基础上最早对此病做了系统性描述,在此同时也发现骨髓瘤等恶性肿瘤也可伴有冷球蛋白血症,并出现与本病相同的临床特征。此外,如亚急性细菌性心内膜炎、麻风、溶血性贫血、急性肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎及舍格伦综合征等疾病也可伴有冷球蛋白血症,并对由这些疾病伴随的冷球蛋白血症称之为继发性冷球蛋白血症。

  (一)发病原因

  本病的病因和发病机制目前尚不十分清楚。近年来有人发现乙型肝炎病毒感染者此病的发病率较高。但已肯定,它是一种自身免疫性风湿病,体内自身免疫反应所形成的混合型冷球蛋白对其发病起决定性作用。所谓的冷球蛋白是指在低温时可发生可逆性凝集的蛋白质复合物,其主要成分是免疫球蛋白,也包含少量纤维蛋白原、脂蛋白、胶原蛋白、补体及其他血清蛋白成分。从免疫化学方面将冷球蛋白分为3种类型:Ⅰ型为单克隆冷球蛋白型,含有两种或两种以上单克隆抗体,包括有IgA、IgG和IgM;Ⅱ型为单克隆和多克隆的混合冷球蛋白型,包括有IgM-IgG、IgA-IgG和IgG- IgG型等;Ⅲ型混合多克隆冷球蛋白型,包括IgA-IgG和IgM-IgG-IgA。原发性冷球蛋白血症主要包括Ⅱ、Ⅲ型冷球蛋白,混合型冷球蛋白为冷凝集的类风湿因子(RF),其中含有IgM,起抗体作用,能与多克隆IgG的Fc段抗原决定簇结合,形成免疫复合物并发生免疫炎症反应。偶尔混合型冷球蛋白中的IgA起抗体作用,可与多克隆IgG的Fc段抗原决定簇反应。混合冷球蛋白中的IgG成分为多克隆抗体,不具有类风湿因子的生物功能,它的冷凝集性取决于所含的IgM,但引起冷凝集必须有IgG的参与,若IgG与特异性抗原形成复合物,则IgG特别易与IgM相互作用,从而表现IgG对混合型冷球蛋白冷凝集起抗原作用,但这种抗原作用必须在适当的抗原与IgG作用之后,使后者结构发生改变,才能显示出现。

  (二)发病机制

  冷球蛋白致病的作用机制尚不十分清楚。研究证明:冷球蛋白作为免疫复合物沉积于血管壁上,激活补体经典途径和旁路途径,使小血管产生免疫性血管炎,导致受累血管所在部位的组织缺血。同时,也由于血管内皮细胞功能失调和血液黏度增高、红细胞凝集、凝血及血小板功能异常等加重组织缺血,从而发生一系列临床症状。这一机制在继发性冷球蛋白血症如系统性红斑狼疮等疾病中可能也是如此。混合冷球蛋白的致病作用还取决于它的耐冷程度和结合补体的能力,在室温下可冷凝的冷球蛋白容易沉积而起致病作用,容易结合补体的混合冷球蛋白引起的免疫病理损伤作用也较强。

  皮肤活检显示为白细胞破碎性血管炎,其病理改变为皮下毛细血管、小动脉、小静脉血管内皮细胞肿胀、炎性变性与坏死,周围有中性粒细胞浸润,有时伴有类纤维蛋白沉积。在内脏的活组织检查也同样可见到与皮肤相似的血管炎性病变。

  肾脏活检可有广泛性增生性肾小球肾炎,受累的肾小球基底膜增厚伴中性粒细胞浸润,也可见有局灶性肾炎和膜增殖型肾炎,但有时增生反应较轻,这些变化主要由于冷球蛋白参与形成的免疫复合物沉积于肾小球的血管内膜所致。在许多病例中发现毛细血管内皮增生和基底膜内嗜酸沉淀物,尤其是在急性肾功能衰竭的患者,可见有大片基底膜内嗜酸沉淀物以及完全性毛细血管腔闭塞,基底膜碎裂,类似于膜增殖型肾炎的改变。另有一些病例可出现伴随发生的局灶性纤维蛋白样坏死性肾动脉炎,肾小管和肾实质损伤较轻。部分病例可见有肾间质内浆细胞和淋巴细胞浸润,并伴有纤维化。少数病例的毛细血管内皮细胞内可见有包涵体结晶。

  电子显微镜下可见血管内皮下沉积物中冷结晶包涵体及纤维素和管状结构。免疫病理学检查在栓子内和血管壁内可出现IgM、IgG和C3沉着。这些物质也沉着在基底膜上而呈颗粒状分布,从而证明了免疫在本病发病中所起的作用。

  原发性混合型冷球蛋白血症(essential mixed cryoglobulinemia,EMC)也称紫癜-关节痛-冷球蛋白血症综合征。临床以紫癜皮损、关节痛、贫血、肾损害和高γ球蛋白血症为特征。Meltzer(1966)在Wintrobe(1933)和Iener(1947)的基础上最早对此病做了系统性描述,在此同时也发现骨髓瘤等恶性肿瘤也可伴有冷球蛋白血症,并出现与本病相同的临床特征。此外,如亚急性细菌性心内膜炎、麻风、溶血性贫血、急性肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎及舍格伦综合征等疾病也可伴有冷球蛋白血症,并对由这些疾病伴随的冷球蛋白血症称之为继发性冷球蛋白血症。

  1.原发性寒性荨麻疹 本病为常染色体显性遗传性疾病,部分为获得性。患者体内既无冷寒血素,也无冷凝集素和冷球蛋白,遇冷时全身出现荨麻疹,可能是由于冷刺激使肥大细胞释放组织胺所致。此病在病情发作过程中不出现关节痛、肾炎及其他症状。

  2.冷溶血素综合征 该综合征是由体内存在的冷溶血素(其本质为IgG抗体),于温度低于20℃ 时,在补体介导下,与红细胞结合并使其发生溶血所致。其临床特征为遇冷后出现畏寒、高热、头痛、腹痛、恶心、呕吐、支气管哮喘、高血压、心动过速、全身性寒性荨麻疹和酱油色血红蛋白尿伴有急性溶血性贫血。鉴定冷溶血素的Donath-Landsteiner试验阳性,通常滴度在1∶2~1∶64为阳性,Coomb试验阳性。一般无关节症状、肾炎及其他系统表现,体内冷球蛋白不高,类风湿因子及抗核抗体阴性,补体水平正常。

  3.冷凝集素综合征 该综合征是体内存在过高的冷凝集素,在冷刺激时与红细胞结合而造成急性溶血综合征。经免疫学检查证实:冷凝集素属于κ轻链型IgM抗体,具有冷球蛋白特性,通常与I抗原相互作用,在补体介导作用下可引起溶血。冷凝集素综合征分急性、亚急性和慢性3种类型,前两型系继发于某些病毒感染,如传染性单核细胞增多症、风疹、淋巴瘤等。而慢性型为特发性。三型的共同特征为遇冷后肢端、鼻、耳等处的浅表血管内红细胞自发性凝集而引起发绀,受累部位温度上升后发绀消失。血液生化学检查可发现自身血液在低于20℃时自动凝固。37℃时Coomb试验阳性。在20~30℃时轻度酸化血液后可发生补体依赖性贫血。外周血有溶血性贫血,网织红细胞增多,白细胞可升高或减少,血小板减少,其他溶血试验也为阳性。少数病例蛋白电泳可在γ和β区出现副蛋白峰。

  总之,冷溶血素综合征和冷凝集素综合征都是冷溶血性贫血,原发性冷球蛋白血症是一种免疫复合物性血管炎疾病,无溶血性贫血,较易鉴别。

  (一)治疗

  冷球蛋白血症的治疗依病情轻重而不同,重症患者应将原发病治疗与对症治疗和免疫调节治疗合理联合应用,以达到较好的效果。但目前治疗中仍存在疗效不甚满意、复发率高等问题。

  1.一般治疗 患者应防止寒冷刺激,注意保暖,关节痛给予非甾类消炎镇痛药。下肢紫癜者避免久立。有雷诺现象者可给予血管扩张剂如硝苯地平(心痛定)、妥拉唑啉及抗凝剂如肠溶阿司匹林(50~100mg/d)。

  2.病原治疗 有报道细菌性心内膜炎经抗菌治疗后冷球蛋白血症也随之好转。故如有明确病原者应给予相应的治疗。丙型肝炎病毒感染者可用重组α-干扰素治疗。用法为3万U,3次/周,3个月为1疗程,也有用至1年的长疗程疗法。在治疗期间至少50%以上的患者可有临床及血清学改善。停药后有部分病人易复发。此外,α-干扰素的长期应用有一定的副作用,使一部分病人不能耐受。伴有淋巴增殖性疾病者经α-干扰素治疗后也有一定疗效。

  3.血浆置换 血浆置换是治疗本病的一个有效的措施,特别是有严重血管炎和重要脏器损害者。它能有效地清除血中冷球蛋白及病原体,解除单核-巨噬系统的封闭状态,恢复其吞噬功能。血浆置换的量和次数以及间隔时间无一定限制。血浆置换后须联用免疫抑制药,以防止异常免疫球蛋白反跳。

  4.糖皮质激素和免疫抑制药 当病情严重且伴有进行性肾脏或神经病变时,应用大剂量糖皮质激素如泼尼松(强的松)每天1mg/kg,甚至更大量。疗程3~6周,显效后逐渐减量。免疫抑制药如环磷酰胺的冲击疗法也可以使用,用量为0.5~1.0g/m2体表面积,3~4周1次。需注意有感染原时应加强病原治疗。

  5.其他治疗方法 有人应用大剂量免疫球蛋白静脉冲击治疗,剂量400mg/(kg·d),连用5天。因病例少,不宜评价。也有采用脾脏切除术取得一定疗效的。金匮肾气丸治疗本病有效,有待进一步观察。

  (二)预后

  无肾炎者预后较好。患者晚期多死于肾功能衰竭和感染。

  1.血常规及血沉 部分患者有轻度贫血,白细胞可有轻度升高或减少。血液黏稠度增加,红细胞呈串钱样排列。多数患者血沉增快。

  2.尿常规 半数以上患者可出现蛋白尿、血尿、管型和脓细胞。

  3.生化学检查 约2/3的患者可有肝功能异常,血清GPT升高和胆红素升高等。当肾功能受累时可出现BUN升高、血钾升高和CO2CP降低。蛋白电泳示γ球蛋白升高。

  4.免疫学检查 血清IgG、IgM升高,有时IgA升高,补体降低,少数患者可有类风湿因子和抗核抗体阳性,部分患者细胞免疫低下。

  血清冷球蛋白测定是本病的特异性检查。于室温下采空腹静脉血5ml,置洁净的普通试管中,不加抗凝剂,立刻置于37℃水浴1~2h使其凝固,然后在37℃、3000r/min条件下离心,所得血清在同样条件下再离心1次,以保证血清中无血细胞存在。将第2次离心后所得血清再移入5ml刻度的离心管中,在4℃冰箱内孵育72h。冷孵育后的血清在4℃、3200r/min条件下离心15min,如有沉淀,移去上面的血清,再将冷球蛋白沉淀:用4℃生理盐水洗涤,再冷离心,再洗涤,反复3~5次,直到最后在洗涤上清液内测不到蛋白为止。然后将净化的冷沉淀溶于适量的0.05mmol/L、pH 8.2的巴比妥缓冲液冷球蛋白定量和免疫化学分析,测定冷球蛋白中所含的IgM、IgG、IgA和C3,冷球蛋白大于14mg/L为阳性,但应注意由于各种族人群、地区和实验室条件不一,冷球蛋白测定值不完全统一。应根据实际情况确定标准值。

  冷球蛋白的临床意义:①冷球蛋白是一类免疫复合物,可为免疫复合物病提供诊断依据。②许多感染性疾病(如乙型病毒性肝炎)和自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮)、冷球蛋白出现与消失和疾病的活动与缓解有明显关系,对病情和预后的评价有一定意义。③作为一种简便的免疫复合物分离和提纯方法,为抗原、抗体和其他成分的检定提供了条件,有一定的理论意义。

  当中枢神经出现病变时,可有脑电图、脑CT和脑核磁共振检查异常。心脏受累时,多数患者可有心电图异常。部分患者可显示肺间质改变。

       本病可与舍格伦综合征、桥本甲状腺炎、克罗恩病等重叠,病程后期可合并全身性感染,如结核、革兰阴性杆菌感染。

        结核病是由结核分枝杆菌复合群(Mycobacterium tuberculosis complex
,简称结核分枝杆菌或结核菌)引起的慢性感染性疾病,可累及全身多器官系统,最常见的患病部位是肺脏,占各器官结核病总数的80-90%。也可以累及肝、肾、脑、淋巴结等器官。

       革兰阳性菌、革兰阴性菌是根据对细菌进行革兰氏染色的结果来区分的,如果将细菌作革兰氏染色,凡染后菌体呈紫色的,称“革兰氏阳性菌”, 菌体呈伊红色,称“革兰氏阴性菌” 。

       避免寒冷刺激,注意保暖。对下肢有紫癜的患者应减少站立时间。早诊断,早治疗。保暖 - 途径
  数九寒冬时节,为了防寒保暖、少生疾病,此时节,公众要根据天气情况及时增添衣服,衣裤既要保暖性能好,又要柔软宽松,不宜穿得过紧,以利血液流畅。
  俗话说:“冬天动一动、少闹一场病”“冬天懒一懒、多喝药一碗。”因此,此时节一定要进行适当的御寒锻炼和体育锻炼。比如平时要坚持用冷水洗脸,慢跑、打拳、舞剑等方式,都可以提高机体对寒冷的适应性和耐寒能力。
  除了多穿衣服和加强体育锻炼之外,在日常饮食中,还应多吃些御寒食物,如海带、紫菜、菠菜、大白菜、玉米、藕、胡萝卜、山芋、百合、羊肉、牛肉等,这些食物可以提高机体的御寒能力。

1、宜吃含硫的食物; 2、宜吃含组氨酸的食物; 3、宜吃富含维生素的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建议
海带 富含钙和维生素D的食物,有利于疾病恢复和治疗。 海带是一种味道可口的食品,既可凉拌,又可做汤。烹制前用清水浸泡2-3小时,中间换几次水。
精 瘦肉 含硫的食物,鸡蛋味甘;性平。归肺;脾;胃经。 可以每日早餐食用。煮鸡蛋是最佳的吃法,但要注意细嚼慢咽,否则会影响吸收和消化。
草莓 富含抗氧化物的食物,草莓味甘、酸,性凉,归肺、脾经。有利于宫颈炎恢复。 用自来水不断冲洗,流动的水可避免农药渗入果实中。两餐中间食用

1、忌吃寒凉的食物; 2、忌吃进辛辣刺激的食物; 3、忌吃海产品; 4、忌吃铁或含铁的复合维生素。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建议
绿豆汤 寒凉的食物,可能使关节炎加重病情。 一定要忌吃,也可以适量少的食用
性寒、味咸,归肝、胃经,会使关节炎的症状加重。 尽量减少食用
牡蛎 牡蛎中含有一定量的血尿酸,被身体吸收以后,能在关节中形成尿酸结晶,会使关节炎的症状加重。 也要忌吃