本文主題:自身免疫性肝病专题 -- 自身免疫性肝病的原因 自身免疫性肝病的治疗方案

自身免疫性肝病

  自身免疫性肝病(AIH)是一种特殊类型的慢性肝病,被称为“自身免疫性肝病”、“自身免疫活动性慢性肝炎”。其性别、年龄分布与红斑狼疮相似,且常伴有肝外症状,甚至可见“狼疮”现象,因而推测其发病与自身免疫有关。自身免疫性肝病临床上最典型的包括:自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化。

  AIH的发生必须有抗原的激活。环境因素诱发AIH的发病机制也未阐明,病毒(如HBV、HCV、EB病毒、麻疹病毒等)在激发免疫反应方面比较肯定。病毒抗原表位通过“分子模拟”和某些肝脏抗原具有相同的决定簇而导致交叉反应,导致自身免疫性肝病。如HCV感染的部分患者血清中可检测到多种非特异性自身抗体。据推测很可能HCV的感染刺激了AIH在肝细胞膜表面的表达,改变了肝细胞膜上的蛋白质成分所致。生物、物理或化学因素也能激发自身抗原的改变。药物甲基多巴、呋喃妥因、双氯酚酸、米诺环素、干扰素等药物导致肝损伤类似AIH。


  自身免疫性肝病(AIH)是一种特殊类型的慢性肝病,被称为“自身免疫性肝病”、“自身免疫活动性慢性肝炎”。其性别、年龄分布与红斑狼疮相似,且常伴有肝外症状,甚至可见“狼疮”现象,因而推测其发病与自身免疫有关。自身免疫性肝病临床上最典型的包括:自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化。

  1. 原发性胆汁性肝硬化

  与AIH在临床症状和实验室检查方面有相似之处,但多见于中年女性,以乏力、黄疸、皮肤瘙痒为主要表现,肝功能检查碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶明显增高,血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白可增高,免疫球蛋白以IgM增高为突出。血清抗线粒体抗体M2为疾病特异性抗体,病理上出现胆管上皮损伤炎症、胆管消失及汇管区肉芽肿有助于该病的诊断。

  2. 原发性硬化性胆管炎

  是以肝内、外胆道系统广泛炎症和纤维化为显著特点,多见于中青年男性,常伴溃疡性结肠炎,84%的患者ANCA阳性,但不具特异性。胆管造影可见肝内外胆管狭窄与扩张相间而呈串珠状改变,诊断需除外肿瘤、结石、手术、外伤等继发原因,病变仅累及肝内小胆管时诊断需靠组织学检查,典型改变为纤维性胆管炎。

  3. 急、慢性病毒性肝炎

  也可发生高球蛋白血症和出现循环自身抗体, 但抗体滴度较低并且持续时间短暂, 检测血清病毒抗原、抗体对鉴别很有帮助。

  4. 酒精性脂肪性肝炎

  有饮酒史,多以血清IgA水平升高为主,虽可出现ANA和SMA阳性, 但一般滴度较低,且很少出现抗LKM1和PANCA阳性。

  5. 药物性肝损害

  多有服用特殊药物史,停药后肝脏异常可完全消失,一般不会发展为慢性肝炎,病理组织学检查出现小叶或腺泡区带的坏死、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、肉芽肿型肝炎、肝细胞脂肪变等能提示药物性肝损害。但须注意有些药物可诱发自身免疫反应,临床表现及实验室检查与AIH极为相似,鉴别需依靠病理学以及停药后的病情缓解或恢复等。


  1.药物治疗

  主要用药为糖皮质激素或联合免疫抑制剂。

  2.手术治疗

  若患者已发展为非活动性肝硬化失代偿期则适合行肝移植手术。


  1.尿液测试:急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前,尿胆红素及尿胆原,阳性。

  2.肝功能测试:

  (1)血象:白细胞总数稍低于正常水平,分类计数中性粒细胞可减少,淋巴细胞相对增多。

  (2)血清胆红素:黄疸期血清胆红素升高,按逐日升高的趋势,多在1~2周内达高峰。

  (3)血清酶测定:

  A)血清丙氨酸转氨酶(ALT):黄疸出现之前就开始逐渐上升,病极期达峰值,急性肝炎可有极高的酶活性,恢复期随血清胆红素缓慢下降。慢性肝炎时ALT可反复波动,重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降,称为“酶疸分离”,说明病重。

  B)天冬氨酸转氨酶(AST):AST大部分(约4/5)存在于细胞线粒体(ASTm)、剩下的在细胞液(ASTs)中,线粒体损伤时,血清AST明显升高,反映肝细胞病变的严重性。病毒性肝炎尤其是急性病例,ALT值高于 AST值。慢性病毒性肝炎病变持续活动时ALT/AST比例接近1;肝硬化时AST增高常较ALT显著。ALT、AST除在病毒性肝炎活动期会增多外,同样会在其他肝脏疾病见升高(如肝癌、毒物、药物或酒精性肝损害等、胆道疾患、胰腺炎、心肌病变、心力衰竭等),应注意鉴别。

  C)血清乳酸脱氢酶(LDH)、胆碱酯酶(CHE)、r-谷氨酰转肽酶 (r-GT)等:这几项在急慢性肝损害时都可有改变,但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶。酗酒也可引起r-GT增高。慢性肝炎在排除胆道疾病后,r-GT 增高表示病变仍活动,肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏,r-GT合成减少,血r-GT也下降。

  D)血清碱性磷酸酶(ALP):在肝内外胆管梗阻、肝占位性病变时可明显升高。r-GT在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高,可用其来鉴别ALP增高是否与肝胆疾病相关。

  (4)蛋白代谢功能试验:

  A)低白蛋白(Alb):低Alb血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标。低白蛋白血症是肝脏疾病的一个重要指标,其降低程度取决于肝病的重度和病期。血清前Alb因其半衰期仅1.9天,故在肝实质损害时,变化更为敏感,下降幅度与肝细胞损害程度相一致,其变化机制与Alb相似。

  B)甲胎蛋白(AFP):在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活动性)时可有短期低、中度升高,AFP的增高标志肝细胞的再生活跃,在有广泛肝细胞坏死的病人中,AFP增高可能预后较好。病人出现极高的血清AFP水平,以肝细胞性肝癌可能性最大。

  C)血氨测定:重型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄;肝硬化门-体侧支循环良好病人血氨均可增高。氨抑制脑血流、糖代谢及能量供应,并且直接作用于神经元膜。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一,但血氨水平与脑病的发生和重度也可不一致。血浆氨基酸谱分析对肝性脑病的诊断及预后有重要意义,重型肝炎和肝硬化病人的支链氨基酸接近正常或减少,芳香族氨基酸明显升高,致使支/芳比值下降(正常3.0~3.5),肝性脑病时甚至可倒置。

  (5)凝血酶原时间(PT)及活动度(PTA):PT延长程度标志着肝细胞坏死和肝功能衰竭的程度,因为肝病时相关凝血因子合成减少,可引起PT延长,且其相关凝血因子半寿期很短,如Ⅶ(4~6h)、Ⅹ(48~60h)、Ⅱ (72~96h),因而能较迅速反映肝衰竭情况。重型肝炎PTA多在40%以下,PTA降至20%以下,常常预示预后不良。注意:PT延长也可见于先天性凝血因子缺陷者,弥漫性血管内凝血时及维生素K缺乏者等情况,需加以鉴别。

  (6)脂质代谢有关试验:血清总胆固醇(TC)在重型肝炎时明显降低,有人认为TC<2.6mmol/L时预后甚差。在淤胆型肝炎及肝外阻塞时TC可明显增高。血清三酰甘油(TG)在肝细胞损伤和肝内外阻塞性黄疸时可增高。

  (7)肝纤维化诊断:慢性肝病时细胞外基质(ECM)的形成与基质的降解失衡,致ECM过度沉积而形成纤维化。检测血清中的基质成分、其降解产物和参与代谢的酶,可作为诊断肝纤维化的血清标志物。

  3.HBV病毒标志物的检测

  (1)HBsAg与抗-HBs:HBsAg阳性是HBV感染的标志之一,并不能反映病毒复制、传染性及预后。HBsAg是急性HBV感染较早出现的抗原,一般持续2~6个月转阴。HBV感染者血清转氨酶升高前2~8周,血清中即可检出HBsAg。慢性肝炎、肝炎肝硬化以及HBsAg携带者血清中均可呈现阳性反应并持续半年以上。

  抗-HBs反映机体对HBV具有保护性免疫力,出现于HBV感染恢复好转期或接种乙肝疫苗后,是中和抗体。抗-HBs的效价与保护能力呈平行关系,滴度低于1万U/L时,不能防止HBV再感染。少数患者受染后早期出现抗 -HBs与HBsAg形成的免疫复合物,引起皮疹、关节炎、肾炎等。HBsAg阳性的患者,血清中可能检测不出抗-HBs。慢性HBV携带者难以产生抗 -HBs,是由于免疫耐受,B细胞形成抗体能力缺陷。重型肝炎可产生高滴度的抗-HBs,因为机体的免疫反应亢进。另外,用合成肽分析已证实HBV前S1 是吸附于靶细胞的配体,前S2在吸附中起辅助作用。HBV对末梢血单核细胞的吸附主要涉及前S2。前S1和前S2抗体见于乙型肝炎急性期和恢复早期,表示病毒正在或已被清除,预后好。在HBsAg携带者及慢性乙型肝炎患者血清中均查不到前S抗体,前S抗体迟迟不出现,意味预后较差。前S1和前S2的主要临床意义是:病毒复制的指标;对药物疗效评价的参考指标之一。

  (2)HBeAg与抗-HBe:急、慢性肝炎和无症状携带者的血清 HBeAg阳性。应注意:HBeAg与HBVDNA、DNA聚合酶活性及Dane颗粒密切相关,为病毒血症的标志,表明患者具有传染性。自HBV感染潜伏期的早期至临床症状出现10周,在血清中可以测到。以后逐渐减弱至消失。急性乙型肝炎发病后3~4个月后HBeAg转阴表示预后良好。HBeAg持续阳性提示肝脏炎症向慢性发展。

  抗-HBe出现于HBeAg消失后,抗-HBe阳性表明传染性减弱或消失,但在部分慢性乙肝患者或携带者中,虽抗-HBe阳性,血循环中仍可检出HBVDNA,表明抗-HBe阳性并不一定无传染性。慢性肝炎、肝硬化及肝癌患者抗-HBe检出率依次增加,表明抗-HBe阳性并不一定预后良好。

  (3)HBcAg与抗-HBc:HBcAg是HBV的核心成分,含有病毒核酸。HBcAg阳性时表示病毒复制,有传染性。由于循环中HBcAg外面包裹HBsAg,以及少量游离的HBcAg可转化为HBeAg或与抗-HBc结合成免疫复合物,因此用一般方法不能从患者血清中检出HBcAg,而只有在肝细胞中才能检出。随着检测技术的提高,当Dane颗粒经去垢剂处理后,HBcAg可以释放出来。 HBsAg高滴度、HBeAg与DNA聚合酶阳性者,HBcAg多为阳性。

  抗-HBc是乙肝病毒核心抗原的总抗体,感染HBV后最早出现的是IgM 型核心抗体(抗-HBcIgM),高效价的抗-HBcIgM是HBV急性或近期感染的重要标志,在慢性肝炎炎症活动期也常呈阳性反应。核心抗体不是中和抗体,抗-HBcIgG可持续多年,是既往受HBV感染的指标,检测抗-HBc可提高HBV感染者的检出率,有助于诊断及流行病学调查。

  (4)HBVDNA和DNA聚合酶:测定DNA聚合酶可以较灵敏地反映抗病毒药物的疗效。应用核酸杂交技术可直接检测HBVDNA,如果HBsAg、 HBeAg阴性而HBVDNA为阳性,即表示HBV在复制,病患具有传染性。 DNA聚合酶在病毒复制过程中起反转录酶作用,其活性越高,表示病毒复制活动越旺盛。

  其次最重要的是自身免疫性抗体的检查,结合肝穿刺活检对本病具有诊断意义。


  1.肝性脑病(肝昏迷):严重肝病导致代谢紊乱,以意识改变和昏迷为主要表现的中枢神经系统功能紊乱的综合征。肝性脑病的发病机制尚未完全阐明,一般认为与以下因素有关:A)氨及多种毒性物质的蓄积,导致中枢神经系统中毒。重症肝病患者肝脏解毒功能减低,肠源性及代谢产生的各种毒性物质(氨、硫醇、短链脂肪酸、酚及中分子物质等等)在体内潴积。B)氨基酸代谢紊乱和伪性神经传导递质的产生:肝衰竭时,芳香族氨基酸(苯、丙、酪、色氨酸)在血浆含量升高,支链氨基酸(缬、异亮、亮氨酸)在肌肉和脂肪组织内降解,因继发性高胰岛素血症的影响而降解加速,其血浆水平降低。大量芳香族氨基酸(AAA)入脑抑制神经递质的合成,从而影响脑组织正常生理活动。C)γ-氨基丁酸(GABA)增多:GABA是很强的一种抑制性神经传导递质,主要来源于肠道,经肝脏代谢,肝衰竭时,降解减少,血、脑中浓度明显增高,GABA受体数量增多、活性增强。D)发生Ⅲ-Ⅳ度肝性脑病时,约86%可伴有脑水肿,慢性肝衰竭尸检病例 65.8%有显著脑水肿,脑部病变程度与昏迷持续时间及严重程度有相关性。各种毒性物质可抑制脑组织Na-K-ATP酶活性,导致Na、K进入细胞内,重型肝炎病人脑氨及谷氨酰胺增加,后者随Na进入细胞内,带进一定量水,促进脑细胞水肿,动物实验可见给予谷氨酰胺合成抑制剂则脑水肿不发生。脑缺血、缺氧、能量代谢异常等均可促使脑水肿的发生。

  临床上将肝性脑病分为急性型和慢性型。急性型多见于急性重型肝炎,临床表现是:严重肝损害、精神、神经症状和体征,少数病人可误诊为精神病。慢性肝性脑病常见于肝硬化病人,特别是门-体静脉分流者,脑病可反复发作。常见诱发因素有消化道出血、感染、高蛋白饮食、低钾、大量利尿、放腹水及便秘等等。根据精神、神经症状、体征,常将肝性脑病的程度分为4度或4级。

  2.肝肾综合征(HRS):重型肝炎晚期的严重并发症.HRS的发病机制十分复杂,肾脏血流动力学改变、肾血管痉挛、广泛的肾皮质缺血是发生HRS的基本因素。但注意,HRS患者的肾脏组织学完全正常或仅有轻微损害。举个例子,若把死于HRS患者的肾脏移植给慢性尿毒症患者,或把正常肝移植给HRS患者,可使不同患者的肾功能迅速恢复。重型肝炎时HRS的发生率约为 30%~50%,常发生在强力利尿、大量放腹水、上消化道出血、感染或手术后,约30%病人无明显诱因。病死率极高,多在少尿或无尿发生后一周内死于消化道出血、肝性脑病或直接死于HRS。临床症状:有严重肝病征象,氮质血症前期可有尿量减少,尿钠降低;氮质血症期血钠降低,血尿素氮、肌酐明显增高,氮质血症晚期可出现恶心、呕吐、表情淡漠、昏睡,尿量进一步减少,血钠小于120mmol/L,尿钠低;终末期有严重氮质血症、无尿,可出现消化道出血、昏迷等表现。辨证:A)少尿或无尿;B)缓慢发生的氮质血症,血肌酐>133μmol/L;C)初期肾小管功能良好:尿/血浆渗透压比例>1.0、尿/血浆肌酐比例>30、尿钠<10mmol l="" d="">20~30mmol/L、尿 /血浆肌酐比例<20,尿β2微球蛋白含量可高达(32018±8369)μg/L,而HRS者仅为(155±42.9)μg/L。

  3.出血:重型肝炎常见而严重的并发症,是导致患者死亡的重要原因之一。重型肝炎发生出血的机制是多方面的,其原因有:A)凝血因子减少,如凝血因子Ⅰ 降低,Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅸ、X因子合成减少;B)血小板数量减少、形态改变(体积变小、出现伪足、空泡形成及浆膜模糊);C)毛细血管内皮细胞损伤、脆性增加;E)血清过高;F)TNF及内毒素血症导致多系统损害、肾衰竭、DIC及急性胃粘膜改变;G)门脉高压症致内脏毛细血管充血、血管扩张、通透性增高、血浆外渗、黏膜水肿、糜烂、溃疡等改变;H)食管胃底静脉曲张破裂。


  自身免疫性肝炎和遗传因素密切相关,所以这种肝炎很难预防,但却可以控制,因此,及早发现及时治疗极为重要。尤其是没有酒精、药物、病毒病原学变化等为危险因素的肝病患者更应警惕自身免疫性肝炎作怪。养成良好的生活习惯,健康饮食可以减少肝脏的负担,起到保护作用。


1.宜吃低脂肪的食物; 2.宜吃高蛋白的食物; 3.宜吃平凉性的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建议
萝卜 性味平凉,可缓肝脏免疫损伤造成的ALT以及AST指标的升高。 白萝卜、胡萝卜与排骨同炖食用。
西红柿 维生素C、B含量丰富,可增加肝脏酶的活性,改善肝功能。 2-3个,与鸡蛋同炒食用。
鱼肉 蛋白质含量高,且为优质蛋白,无热性,有利于肝炎的恢复。 500g白水清煮食用。
柚子
核桃

1.忌吃含有亚硝酸盐的食物; 2.忌吃燥热性的食物。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建议
羊肉 羊肉性味比较热,不利于肝功能的恢复,反而可能造成肝功损伤加重。 可换吃性味平淡的鱼肉。
腊肉 腊肉含有亚硝酸盐,会增加肝脏的代谢负担,不利于疾病的恢复。 可换吃鲜猪肉。