本文主題:中枢性性早熟专题 -- 中枢性性早熟的原因 中枢性性早熟的治疗方案

中枢性性早熟

中枢性性早熟是因HPG轴整体的激活所致。躯体的发育和实验辅助检查显现HPG轴改变与正常青春发育相同,其成熟过程星进行性直至最后发育为具有生殖能力的个体。

Tanner于1969年及1970年报道CPP在一般人群中发生率为0.6%。国内(1998)上海地区调查在4~7岁女孩中乳房发育发生率为1.7%。中枢性性早熟多发生于女孩,女孩与男孩之比约为23:1,我们十年的统计约为24:1(221/9)。

CPP可由中枢器质性病变引起,未能发现原发性病变者称为特发性CPP (ICPP)。女孩CPP 80%~90%是特发性的;而男孩则相反,中枢性性早熟的病因一半以上是由中枢器质性病变引起,我们近十年的统计中约77.8%男孩CPP由中枢器质性病变引起。

由于恶性疾病治愈率的提高和生存期延长,接受过头颅放射治疗(伴或不伴化疗)后虽无中枢结构损害,但可发生CPP。引起CPP的中枢肿瘤多位于下丘脑后部、松果体、正中隆突和第三脑室底部的肿瘤。异构瘤(hannatoma)是较常见的中枢病变,此病是先天发育异常,而非真正的肿瘤,中枢性性早熟的原因是是由异(错)位的组织过度增生形成;当其中含有产生异位GnRH的神经元,或瘤体能产生转化生长因子时则可发生CPP。因其多呈静止态而极少有神经系统的继发性损害,故本征一般无须手术。蛛网膜囊肿也属先天发育异常,当其继发感染或有压迫症状时才需手术。

除肿瘤外,中枢性性早熟的病因可致颅内压升高的病变也可导致早熟;其早熟表现可与颅内压相联系,如脑脓肿、脑积水经治疗,颅压下降后有的患者其早熟表现会逆转。

中枢性性早熟是因HPG轴整体的激活所致。躯体的发育和实验辅助检查显现HPG轴改变与正常青春发育相同,其成熟过程星进行性直至最后发育为具有生殖能力的个体。

Tanner于1969年及1970年报道CPP在一般人群中发生率为0.6%。国内(1998)上海地区调查在4~7岁女孩中乳房发育发生率为1.7%。中枢性性早熟多发生于女孩,女孩与男孩之比约为23:1,我们十年的统计约为24:1(221/9)。

(1)非GnRH依赖性的其他性早熟:各种假性早熟特征详见下文。而需引起注意的是外源性类固醇激素所致乳房发育(尤其是避孕药).在药物被代谢清除血浓度下降后可发生阴道撤退性出血而误为初潮。此类病例除HPG轴激素检查不支持CPP外,盆腔B超示子宫增大,内膜增厚,但卵巢为青春前期状态是有用鉴别。此外,继出血后1至2个月乳房可退缩至发育前状态。

(2)乳房新生物:乳房区域的血管瘤、纤维瘤、淋巴管瘤可使乳房增大,但多为一,侧性。

治疗目标为抑制过早或过快的性发育,防止或缓释患儿或家长因性早熟所致的相关的社会或心理问题(如早初潮);改善因骨龄提前而减损的成年身高也是重要的目标。但并非所有的ICPP都需要治疗。

GnRH类似物(GnRHa)是当前主要的治疗选择,目前常用制剂有曲普瑞林和亮丙瑞林的缓释剂。

1.以改善成年身高为目的的应用指征:

(1)骨龄大于年龄2岁或以上,但需女孩骨龄≤11.5岁,男孩骨龄≤12.5岁者。

(2)预测成年身高:女孩<150cm,男孩<160cm。

(3)或以骨龄判断的身高SDS<-2SD(按正常人群参照值或遗传靶身高判断)。

(4)发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1。

2.不需治疗的指征:

(1)性成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)而对成年身高影响不显者。

(2)骨龄虽提前,但身高生长速度亦快,预测成年身高不受损者。因为青春发育是一个动态的过程,故对每个个体的以上指标需动态观察。对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估,调整治疗方案。

3.GnRHa剂量:首剂80-100μg/kg,最大量3.75mg;其后每4周注射1次,体重≥30kg者,曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首剂后2周宜强化1次。但需强调的是,维持剂量应当个体化,根据性腺轴功能抑制情况而定(包括性征、性激素水平和骨龄进展),男孩剂量可偏大。对按照以上处理性腺轴功能抑制仍差者可酌情缩短注射间歇时间或增量。不同的GnRHa缓释剂都有效,产品选择决定于医生用药习惯和患者接受程度(如更接受肌肉或皮下注射)或当地产品供应情况。

4.治疗监测和停药决定:治疗过程中每3-6个月测量身高以及性征发育状况(阴毛进展不代表性腺受抑状况);首剂3-6个月末复查GnRH激发试验,LH峰值在青春前期水平提示剂量合适。其后对女孩需定期复查基础血清雌二醇(E2)和子宫、卵巢B超;男孩需复查基础血清睾酮浓度以判断性腺轴功能抑制状况。每半年复查骨龄1次,结合身高增长,预测成年身高改善情况。对疗效不佳者需仔细评估原因,调整治疗方案。首次注射后可能发生阴道出血,或已有初潮者又见出血,但如继后注射仍有出血时应当认真评估。为改善成年身高的目的疗程至少2年,具体疗程需个体化。

一般建议在年龄11.0岁,或骨龄12.0岁时停药,可望达最大成年身高,开始治疗较早者(<6岁)成年身高改善较为显著。但骨龄并非绝对的单个最佳依据参数,仍有个体差异。

单纯性乳房早发育多呈自限病程,一般不需药物治疗,但需强调定期随访,小部分患儿可能转化为中枢性性早熟,尤其在4岁以后起病者。

5.GnRHa治疗中部分患者生长减速明显,小样本资料显示联合应用重组人生长激素(rhGH)可改善生长速率或成年身高,但目前仍缺乏大样本、随机对照研究资料,故不推荐常规联合应用,尤其女孩骨龄>12岁,男孩骨龄>14岁者。

有中枢器质性病变的CPP患者应当按照病变性质行相应病因治疗。错构瘤是发育异常,如无颅压增高或其他中枢神经系统表现者,不需手术,仍按ICPP药物治疗方案治疗。蛛网膜下腔囊肿亦然。

1.性激素:促黄体激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睾丸酮(T)或雌二醇(E2);

LHRH兴奋试验: 促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验。以GnRH 2.5-3.0μg/kg (最大剂量100μg)皮下或静脉注射,于注射的0、30、60和90min测定血清LH和卵泡刺激素(FSH)水平。激发峰值LH>3.3-5.0 IU/L(化学发光法)是判断真性发育界点,同时LH/FSH比值>0.6时可诊断为中枢性性早熟。以激发后30-60min单次的激发值,达到以上标准也可诊断。LH峰值与基础值相比>3以上,有诊断意义。如激发峰值以FSH升高为主,LH/FSH比值低下,结合临床可能是单纯性乳房早发育或中枢性性早熟的早期,需定期随访,必要时重复检查。

2.甲状腺功能,24小时尿17酮固醇(17KS)。

3.骨龄:是预测成年身高的重要依据,但对鉴别中枢和外周性无特异性。

4.确诊为中枢性性早熟后需做鞍区MRI,尤其是:男孩,6岁以下发病的女孩,性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者。

5.腹部B超:肾上腺、卵巢、子宫发育、注意卵巢内滤泡数目及大小。子宫卵巢B超:单侧卵巢容积≥1-3ml,并可见多个直径≥4 mm的卵泡,可认为卵巢已进入青春发育状态;子宫长度>3.4-4cm可认为已进入青春发育状态,见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高。但单凭B超检查结果不能作为CPP诊断依据。

6.眼底、视野检查。

  骨成熟加速,最终可导致终身高低于靶身高。在伴有颅内肿瘤等中枢神经系统病变时,可有头痛、呕吐、视力改变或其他神经系统症状、体征;McCune-Albright综合征可有骨的假性囊肿、变形和骨折,可伴甲状腺、肾上腺、垂体和甲状旁腺功能亢进等,表现为结节性甲状腺肿、甲亢、肾上腺结节性增生、生长激素分泌过多产生巨人症或肢端肥大征等;外源性性激素可引起乳房增大,阴道出血,卵巢囊肿。

尽量减少环境中的性激素影响:如花粉、蜂蜜、蜂王浆、鸡胚、蚕蛹;长得很快的动物食品,反季节的水果,大豆及其制品,成人补品如雪蛤、冬虫夏草、人参,某些标榜能让孩子“长高长壮”的口服液,“高激素”食物如家禽脖子,油炸食品等。成人的洗涤及化妆用品等。避免接触影视、书报中有关性内容的镜头和文字。避免过多的光暴露:如夜间关灯睡眠。多运动,均衡饮食,避免高热量食品,防止超重和肥胖。

1.宜吃高蛋白有营养的食物 2.宜吃维生素和矿物质含量丰富食物 3.宜吃高热量易消化食物

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建议
鱼类 含有维生素B2,B12等,具有利水消肿的作用, 可以明天食用150g左右
牛肉 脂肪含量较低,蛋白含量较高,可以改善肝硬化患者的低蛋白血症。 每天100g
豆浆 具有高热量,高蛋白,并且富含多种矿物质,具有保护肝脏的作用。 食用不可以过多,每天一杯,以免加重肝脏负担。
叶类蔬菜 富含多种维生素和纤维素,减少肠道氨的产生,缓解或预防肝性脑病的发生。 少量多餐,不宜过硬,以免划伤食道胃静脉丛,引起出血。每天可以200g

1.忌吃油腻难消化食物 2.忌吃油炸、熏制、烧烤、生冷、刺激食物 3.忌吃高盐高脂肪食物

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建议
罐头 含有添加剂和色素,加重肝脏负担。 尽量避免
动物脂肪 难以吸收,病情加重肝脏负担 尽量避免食用此类食物