本文主題:小儿髓母细胞瘤专题 -- 小儿髓母细胞瘤的原因 小儿髓母细胞瘤的治疗方案

小儿髓母细胞瘤

  髓母细胞瘤(medulloblastoma)是小儿较常见的颅内肿瘤。主要表现为颅内压增高和共济失调等小脑症状,常有复视及多种脑神经障碍,小脑扁桃体疝时常有颈强直、斜颈表现,平均病程为4个月左右。

  (一)发病原因

  髓母细胞瘤本病为常见的中枢神经系统肿瘤,属于恶性程度很高的肿瘤,起源于小脑蚓部或第四脑室顶的后髓帆原始胚胎残留组织。占儿童原发性脑瘤的10%~20%,后颅窝肿瘤的40%。好发于儿童。

  (二)发病机制

  肿瘤位于小脑蚓部者约占80%,多数突向第四脑室生长,年龄较大者(13~15岁)少数位于小脑半球,有人解释髓母细胞瘤来源于髓帆增殖中心,而大龄者可由小脑外颗粒层细胞残余发展而来。极少数肿瘤可经枕大孔向下发展到上颈髓椎管(即脑内下降型枕大孔区肿瘤)。肿瘤高度恶性,常有瘤细胞脱落沿脑脊液播散转移,可种植到马尾、脊髓或大脑表面、脑室等处,有人统计发生脑脊髓转移者占12%~46%。

  1.发病机制 目前根据某些肿瘤发病特点、病理以及一些基础实验研究,提出几种学说。

  (1)遗传学说:在神经外科领域中,某些肿瘤具有明显的家族倾向性,如视网膜母细胞瘤、血管网织细胞瘤、多发性神经纤维瘤等,一般认为它们均为常染色体显性遗传性肿瘤,外显率很高。

  (2)病毒学说:实验研究表明,一些病毒包括DNA病毒和RNA病毒,若接种于动物脑内可诱发脑瘤。

  (3)理化学说:物理因素中被确认的具有致肿瘤可能的是放射线,已有许多关于头颅放疗后引起颅内肿瘤的报道。在化学因素中,多环芳香碳氢化合物和硝酸化合物,如甲基胆蒽、苯并比、甲基亚硝脲、亚硝基哌啶,在一些动物实验中都可诱发脑瘤。

  (4)免疫抑制学说:器官移植免疫抑制药的应用,会增加颅内或外周肿瘤发生的风险。

  (5)胚胎残余学说:颅咽管瘤、上皮样及皮样囊肿、畸胎瘤、脊索瘤明显发生于残留于脑内的胚胎组织,这些残余组织具有增殖分化的潜力,在一定条件下可发展为肿瘤。

  2.分类 中枢神经系统颅内肿瘤分类方法很多,比较具有代表性的主要有以下几种,见表1。Bailey和Cushing的分类能反映肿瘤组织的来源及恶性程度,长期以来被世界多数地区的神经外科和病理科所采用。在此基础上衍生出一些新的分类方法,如Kernohan的Ⅰ-Ⅳ级分类法,Russell的胶质瘤分类。较有影响的是Kernohan提出将胶质瘤,包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和神经源肿瘤等,按其分化程度分为Ⅰ-Ⅳ级,根据这个分类似乎能够容易地判断肿瘤的发展和病人的预后,因此受到临床医师欢迎,在国内国际上使用多年。但此分类法也有缺陷,如同一肿瘤在不同部位,细胞分化即可不同,有些混合瘤无法分级,而有些肿瘤分级意义不大。在此基础上世界卫生组织制定了新的分类法,其特点是分类细致,包括了颅内发生的各种肿瘤类型,吸收了既往各种分类的特点和长处,既反应了肿瘤的形态学,又表明肿瘤的来源,并采用间变这一概念,可认为是目前最好的分类。

  肿瘤细胞可随脑脊液播散至蛛网膜下腔或转移至颅外,可达11%~43%。瘤组织呈灰红或紫红色,质软、易碎,边界不清。镜下肿瘤细胞密集,核呈圆形或椭圆形,深染,多有核分裂,胞浆及间质较少,有的呈假菊形团排列。

  髓母细胞瘤(medulloblastoma)是小儿较常见的颅内肿瘤。主要表现为颅内压增高和共济失调等小脑症状,常有复视及多种脑神经障碍,小脑扁桃体疝时常有颈强直、斜颈表现,平均病程为4个月左右。

  与引起颅内压增高和共济失调性疾病相鉴别,可借助临床表现和实验室、辅助检查确诊。不过髓母细胞瘤应与室管膜瘤作鉴别:室管膜瘤多起源于四脑室底或侧壁的室管膜细胞,肿瘤与四室底边界不清,可沿脑室侧孔向脑桥小脑角生长,经枕大孔向椎管内伸延甚至可环绕延髓和颈髓,因此脑干受压症状较早出现,神经影像学也有其特征性。

  (一)治疗

  主要手术切除加放射治疗。手术行后正中开颅,应尽可能全切除或近全切除肿瘤,使梗阻的第四脑室恢复通畅,术后辅以必要的放射治疗。髓母细胞瘤对放疗敏感,但为防止肿瘤的脱落种植转移,通常要做全脑脊髓的放射治疗。对于小儿髓母细胞瘤患者术后治疗方案的选择上,现常规的做法是根据患儿的年龄,手术切除的程度及有无转移等因素将患儿分成高危(high risk)和低危(standard risk)二组,针对不同的分组采取相应的术后治疗措施。对于低危组(年龄>3岁,肿瘤全切除,无转移者),术后治疗的主要目的是预防肿瘤复发和蛛网膜下腔播散。传统放疗采用全脑36Gy、脊髓轴28Gy及后颅凹加强量可达54Gy,为防止放疗对幼儿产生的副作用,目前研究多希望能降低脊髓轴放疗剂量到23.4Gy也能取得相同的效果,但是近期许多资料表明,减量放疗将使对髓母细胞瘤的远期疗效下降,增加复发与转移。相比之下,采用全量全脑脊髓轴放疗(CSI)联合多元化疗(顺铂、长春新碱、洛莫司汀)的方式却显著减少了术后肿瘤的复发和转移,提高了生存率。对于高危患儿(年龄≤3岁,残余肿瘤>1.5cm2或有转移灶者)术后对残余肿瘤及转移灶的局部放疗和预防性CSI是必不可少的。但多数患儿年龄<3岁,神经及内分泌系统易受放疗损伤,因此如何利用术后早期化疗来延迟放疗开始时间而不影响疾病的控制效果成为现在的研究重点。有人认为此方法与术后立即放疗起到同样效果,但也有人认为在化疗的过程中已有74%的患儿出现复发和转移,随后的CSI也不能对病情恶化进行完全补救,而且化疗导致血相抑制,也将使随后的放疗难以进行。近年,我院对部分患儿采用化疗的方法,其主要药物为替尼泊苷(商品名为“邦莱”)加长春新碱(VCR)或平阳霉素静脉给药,椎管内注射甲氨蝶呤(MTX),可使复发的髓母细胞瘤完全消失,疗效极为显著。故为了减少放疗的副作用,我院常规在术后先行化疗,继之再局部放疗,远期效果正在观察中。

  (二)预后

  早年髓母细胞瘤的预后极差,近年随着术后的放疗和化疗,其生存期已有极大的提高了。1984年Berry报道5年生存率为56%,10年生存率为43%;1988年Leftkowitz报道儿童髓母细胞瘤10年生存率为75%,12年生存率达51%,而1990年Garton则报道5年生存率为50%~60%。

  腰椎穿刺:脑脊液压力增高,生化见蛋白及白细胞增多者占1/5。因瘤细胞可脱落播散,故脑脊液瘤细胞检查十分重要。但对有视盘水肿者腰穿要谨慎,以免诱发脑疝。

  1.头颅X线平片 可见颅内压增高征象,肿瘤钙化极为罕见。

  2.CT 可见小脑蚓部或四室内均匀一致的等密度或稍高密度占位,多与四脑室底有分界,将脑干向前推移。肿瘤周边环绕有薄的低密度水肿带,明显均匀强化,肿瘤钙化囊变少见。

  3.MRI 肿瘤实质部分表现为长T1长T2信号,矢状位可更好地显示肿瘤起源于小脑的蚓部及肿瘤与四脑室底的关系,这可视为与室管膜瘤的鉴别点。

  合并有慢性小脑扁桃体疝,可因刺激上颈神经根而发生颈部抵抗或强迫头位,肿瘤侵犯面丘时可有展及面神经麻痹,脊髓转移病灶可引起截瘫。

     一、出血

    四脑室及小脑蚓部肿瘤手术后出血易造成急性梗阻性脑积水或直接压迫延髓呼吸中枢致呼吸停止。如术前有侧脑室外引流,可帮助识别是否有术后出血。少量渗血可通过脑室外引流缓解;如出血量较大则必须二次手术予以止血。

    二、呼吸停止

     手术中牵拉或直接损伤延髓呼吸中枢,或手术后出血水肿压迫延髓,均可致呼吸停止。小脑前下或后下动脉主干损伤,造成逆行性栓塞致脑干梗死亦可造成呼吸停止。

    三、颅内积气

    与脑脊液丢失过多、术中头位过高有关。重者可形成张力性气颅。气体可位于硬脑膜下、纵裂、脑底池或侧脑室内轻者可自行吸收重者则需行穿刺放气。

    四、脑积水

    多因肿瘤切除不彻底术后导水管粘连,手术区粘连、积液,术后感染,脑组织水肿等因素造成。可针对引起脑积水的原因,采取措施解除梗阻或行侧脑室-腹腔分流术。

  参照一般肿瘤的预防方法,了解肿瘤的危险因素,制定相应的防治策略可降低肿瘤的危险。预防肿瘤的发生有2个基本线索,即使肿瘤在体内已经开始形成,它们也可帮助机体提高抵抗力,这些策略如下所述:

  1.避免有害物质侵袭(促癌因素) 就是能够帮助我们避免或尽可能少接触有害物质。

  肿瘤发生的一些相关因素在发病前进行预防。很多癌症在它们形成以前是能够预防的。1988年美国的一份报告详细比较了国际上恶性肿瘤相关情况,提出许多已知的恶性肿瘤其外部因素原则上是可以预防的,即大约80%的恶性肿瘤是可以通过简单的生活方式改变而预防。继续追溯,1969年Higginson医生所作的研究总结出90%的恶性肿瘤是由环境因素造成的。“环境因素”、“生活方式”即是指我们呼吸的空气、喝的水、选择制作的食品、活动的习惯和社会关系等。

  2.提高机体抵御肿瘤的免疫力 能够帮助提高和加强机体免疫系统与肿瘤斗争。

  我们目前所面临的肿瘤防治工作重点应首先关注和改善那些与我们生活密切相关的因素,例如戒烟、合理饮食、有规律锻炼和减少体重。任何人只要遵守这些简单、合理的生活方式常识就能减少患癌的机会。

  提高免疫系统功能最重要的是:饮食、锻炼和控制烦恼,健康的生活方式选择可帮助我们远离癌症。保持良好的情绪状态和适宜的体育锻炼可以使身体的免疫系统处于最佳状态,对预防肿瘤和预防其他疾病的发生同样有好处。另外有研究显示适当活动不仅增强人体免疫系统,而且通过增加人体肠道系统蠕动而降低结肠癌的发病率。在这里我们主要认识饮食在预防肿瘤发生方面的一些问题。

  人类流行病学和动物实验研究显示维生素A对降低患癌的危险性起着重要的作用,维生素A支持正常的黏膜和视觉,它直接或间接参与身体大多数组织功能。维生素A存在于动物组织中如肝脏、全蛋和全牛奶,植物中是以β-胡萝卜素和类胡萝卜素形式存在,在人体内能转化为维生素A。维生素A的过度摄入可以造成机体的不良反应而β-胡萝卜素和类胡萝卜素则无此现象,血中低维生素A含量增加患恶性肿瘤的危险性,研究表明那些血中低水平维生素A摄入的人增加患肺癌的可能,而对于吸烟者血中低水平的维生素A摄入者有加倍患肺癌的可能。维生素A及其混合物可以帮助清除体内的自由基(自由基可以引起遗传物质的损害),其次能够刺激免疫系统和帮助体内分化细胞,发展成有序的组织(而肿瘤的特征是无序的)。一些理论认为维生素A能够帮助早期受到致癌物质侵袭发生变异的细胞逆转过来而成为正常生长的细胞。

  另外有一些研究建议单纯补充β-胡萝卜素药物并不能降低患癌症的风险,相反使肺癌的发病略有增加,然而,当β-胡萝卜素结合维生素C、E和其他抗毒素物质,它的保护作用就显示出来了。其原因是当它自己消耗时也可增加体内的自由基,另外不同的维生素之间存在交互作用,人和鼠的研究均显示应用β-胡萝卜素可以降低体内40%的维生素E水平,比较安全的策略是吃不同的食物保持维生素的平衡来抵御癌症的侵袭,因为有些保护因素至今我们还未发现。

  维生素C、E是另外一种抗肿瘤物质,它们能够预防食物中致癌物质如亚硝胺的危害,维生素C能保护精子不受基因学破坏而降低其后代患白血病、肾癌和脑瘤的危险。维生素E能降低皮肤癌的危险,维生素E与维生素C一样具有抗肿瘤作用,它是抗毒素和清除自由基的清道夫。维生素A、C、E的联合应用产生的保护机体抵抗毒素的作用要比单独应用为好。

  目前有关植物化学的研究引起人们的普遍重视,植物化学就是在植物中发现的化学物质,包括在植物中发现的维生素和其他物质。已经发现几千种植物中的化学成分,其中许多具有抗癌作用。这些化学物质的保护机制不但降低致癌物质的活性而且增强机体免疫力抵御致癌物质的侵袭。大多数植物提供的抗氧化剂活性超过了单纯维生素A、C、E的保护作用,例如一杯甘蓝只包含了50mg的维生素C和13U的维生素E,但它的抗氧化剂活性相当于800mg的维生素C和1100U的维生素E的抗氧化活性,可以推断水果和蔬菜中的抗氧化剂效果远比我们所知道的维生素的效果要强。无疑天然的植物产品将有助于今后的防癌工作。

1宜吃海藻类食物; 2宜吃蔬菜类食物; 3宜吃水果类食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建议
海带 海带含有丰富的甘露醇物质,甘露醇具有脱水的作用,起到降低颅内压的作用。 每天吃200-300克为宜。
冬瓜 冬瓜属于蔬菜类食物,具有清热解渴,利尿消肿,降低颅内压的作用。 每天200-280克为宜。
西瓜 西瓜具有清热去火,以及使尿量增多,具有利尿的作用,对颅内压增高的患者有辅助作用。 每天300-500克为宜。

1忌吃容易产气的食物; 2忌吃辛辣刺激的食物; 3忌吃腌制食物。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建议
红薯 红薯是属于容易产气的食物,容易引起腹部胀气,导致静脉回流不畅,容易导致水肿,增加颅内压。 宜吃清淡不产气的食物。
辣椒 辣椒属于辛辣刺激的食物,容易刺激脑血管,使脑血管血流加重,容易导致颅内压增高,症状加重。 宜吃清淡食物。
咸肉 咸肉含盐分量高,容易导致水钠储溜,从而导致水肿,增加颅内压的作用,加重症状。 宜吃清淡的食物。