本文主題:乳溢-闭经综合征专题 -- 乳溢-闭经综合征的原因 乳溢-闭经综合征的治疗方案

乳溢-闭经综合征

  乳溢闭经综合征指非产后妇女出现闭经并有乳房分泌乳汁,或产后妇女停止哺乳半年后长期持续闭经和泌乳的症候群。1951年,Forbes和Albringt首先报道。

  乳溢-闭经综合征是由什么原因引起的?

  (一)发病原因

  自20世纪70年代能用放射免疫法检测催乳激素(prolactin,PRL)以来,认为此综合征主要是由于血中PRL异常升高引起的。

  1.药物引起 某些消耗下丘脑多巴胺(DA)或阻滞DA的药物,可使PRL升高,作用于中枢神经的吩噻嗪类镇静药如氯丙嗪,奋乃静,舒必利等,止吐剂如甲氧氯普胺(灭吐灵),可直接与多巴胺受体结合,消耗多巴胺,阻断多巴胺的作用,促使PRL分泌及释放。

  抗高血压药物如利舍平(利血平),甲基多巴等,促使去甲肾上腺素合成及释放,耗竭多巴胺,导致PRL分泌过量;可卡因,西咪替丁等可抑制多巴胺的转换,而使PRL升高,长期使用雌激素和口服避孕药,或有些妇女对其作用过于敏感,影响垂体催乳素细胞的增殖与分泌,使PRL增加。

  2.产后乳溢-闭经 产妇于断奶后仍持续泌乳,闭经,并伴有卵巢功能衰退,子宫萎缩等症状,病因可能为患者分娩前即有神经内分泌功能紊乱,产后不合理喂养等,加重下丘脑-垂体-卵巢功能紊乱。

  3.非产后乳溢-闭经 多由下丘脑-垂体器质性病变引起。

  (1)下丘脑疾患:下丘脑或临近部位的肿瘤,下丘脑炎症或破坏性病变,头部外伤等,影响PRIF的分泌或运送。

  (2)垂体肿瘤:高催乳素血症中20%~30%证实有垂体瘤。

  (3)空蝶鞍综合征:由于先天发育异常,或由于创伤,手术,致蝶鞍膈的缺陷,蛛网膜形成疝,进入蝶鞍,压迫垂体和垂体柄,致使运送DA受到影响,使血清中PRL升高,发生闭经与溢乳。

  (4)垂体外肿瘤:如类肉瘤,动脉瘤,淋巴瘤,松果体瘤,神经节瘤也可使催乳素分泌增加。

  4.特发性乳溢-闭经综合征 此征未查出原因,是由于下丘脑-垂体功能障碍所致;也可能由于垂体微腺瘤太小,用现代放射技术未能发现。

  5.原发性甲状腺功能低下 甲状腺功能低下时,下丘脑促甲状腺素释放激素(TRH)大量分泌,垂体促甲状腺素(TSH)分泌增加,TRH可同时作用于垂体催乳素细胞分泌,致使血清中PRL升高,出现溢乳。

  6.其他

  (1)慢性肾功能衰竭:血清催乳素经肾脏排泄,当肾功能不良时,血清中PRL上升,在动物切除肾上腺可引起高PRL血症,有报道肾上腺功能不良患者,发生高PRL血症,给以皮质激素替代治疗后,血PRL可恢复正常。

  (2)肝硬化:5%~20%由于乙醇或非乙醇所致,肝硬化,50%肝性脑病患者,其PRL升高,可能由于下丘脑DA产生的缺陷所致。

  (3)各种应激状态:如手术,麻醉,运动,精神创伤,吸吮乳头,静脉穿刺,性交,盆腔检查等,均可刺激使PRL升高,另外胸乳部神经刺激,乳房受刺激或胸部手术,带状疱疹通过脊髓反射,均可释放过量PRL。

  (4)异位催乳素(PRL)分泌:非常罕见,支气管癌和肾癌,可能由于突变的癌细胞引起PRL基因的转录启动,分泌大量的PRL,另外,卵巢畸胎瘤含有异位垂体组织时,PRL可升高。

  (二)发病机制

  催乳素的分泌和释放,是通过下丘脑的两种激素进行调节的,一种是催乳素释放抑制因子(PRIF),作用于垂体,抑制催乳素的分泌;另一种是促甲状腺素释放激素(TRH),它一方面可以促使垂体的促甲状腺素(TSH)的分泌,另一方面有催乳素释放因子(PRF)的活性,可以促使垂体的催乳素分泌,还有一些物质如儿茶酚胺和多巴胺,均可使PRIF分泌增加或作用增强。

  任何因素抑制了PRIF的分泌,或促进了催乳素释放因子的活性,均可导致血中的PRL增高,PRL直接作用于乳腺细胞催乳素受体,刺激乳汁生成及分泌;同时PRL经反馈作用抑制垂体促性腺激素的分泌,因而引起卵巢功能低下,导致闭经。

  乳溢闭经综合征指非产后妇女出现闭经并有乳房分泌乳汁,或产后妇女停止哺乳半年后长期持续闭经和泌乳的症候群。1951年,Forbes和Albringt首先报道。

  与发生于产后大出血,有生殖器萎缩性闭经的希恩综合征相鉴别。

  (一)治疗

  1.病因治疗 根据不同病因进行治疗,如为垂体肿瘤,可行手术治疗或放射治疗,如为原发性甲状腺功能低下,给予甲状腺素治疗,如系药物引起,停药后症状基本消失。

  2.药物治疗

  (1)溴隐亭(Bromocriptine,CB1154):是一种半合成的麦角胺碱衍生物,非特异多巴胺促效剂,能有效地抑制催乳素的合成和分泌,目前认为溴隐亭治疗与经蝶鞍手术相比,具有并发症少,PRL下降满意和垂体功能恢复较好三方面的优点,因此,一致认为对于垂体催乳素微腺瘤或大腺瘤而无视野缺损者,应首选溴隐亭治疗,剂量根据PRL浓度而定,2.5~12.5mg/d,分3次服用,一般从小剂量始,逐渐加至足量,副作用为胃肠道反应,轻微头痛,外周血管痉挛及直立性低血压,一般用药几天后自行消失,新型溴隐亭长效注射剂(Parlodel,LAR)克服了胃肠道反应,用法:50~100mg,每28天注射1次,起始剂量为50mg,多数病人在服药后6~8周停止溢乳,8~12周恢复月经。

  (2)甲磺酸硫丙麦角林(Pergolide mesylate):即甲磺酸培高利特,为一种新的长效麦角类多巴胺能受体激动药,其疗效似溴隐亭,起始剂量为25~50μg/d,酌情每2周调整剂量1次,极量为150μg/d。

  (3)喹高利特(Quinagolide):又称诺果宁(Norprolac)或CV205-502,为一种消旋新型非麦角类特异性多巴胺D2促效剂,与溴隐亭相比,副作用轻,作用较强,维持时间较长,剂量0.075mg/d,睡前顿服。

  (4)左旋多巴:适用于“特发性乳溢-闭经综合征”,对垂体肿瘤无效,左旋多巴在体内代谢成多巴胺,可使下丘脑PRIF分泌增加或作用增强,0.5mg,3次/d,连用6~9个月。

  多数患者在用药后1个月月经来潮,用药6~8周后溢乳停止,但停药后可能会复发。

  (5)卡麦角林(Cabergoline):又称Dostinex,是一种部分合成麦角生物碱衍生物,强的D2受体激动药,剂量为0.25~1mg,每周2次,低剂量始,根据PRL水平每4周调整剂量。

  (6)维生素B6:在多巴胺合成过程中有辅酶作用,对多巴胺促效剂的治疗有协同作用。

  (7)性激素药物治疗:周期性使用雌,孕激素,可以诱发月经,防止性器官萎缩,但抑制泌乳的作用不强,服用结合雌激素(妊马雌酮)0.625mg/d,连用21天,后10天配伍甲羟孕酮8~10mg/d,因为多数患者单用溴隐亭后3个月内可自然恢复月经和排卵,故此方案仅用于闭经时间长,生殖器萎缩明显者。

  (8)氯米芬(克罗米芬):对特发性溢乳治疗有效,或用于口服避孕药后的闭经泌乳及要求生育的患者,50~100mg/d,连续5天,以恢复正常排卵的月经。

  (9)尿促性素(HMG)- 绒毛膜促性腺激素(HCG)治疗:尿促性素(HMG)150U,1次/d,肌内注射,直到卵泡发育成熟时,绒毛膜促性腺激素(HCG )1万U肌注,以诱发排卵。

  3.中医中药治疗

  (1)脾肾不足型:闭经日久,乳汁自溢,质稀色淡,乳房松软,头晕腰酸,纳少便溏,治宜健脾补肾,填精摄乳,可用补中益气丸和归肾汤。

  (2)郁化火型:乳房胀痛,头痛,口苦,治宜疏肝解郁,理气通脉,可用丹栀逍遥散。

  (3)阴虚火旺型:性欲减退,阴道干涩,腰酸失眠;宜滋肾养阴,回乳通经,可用左归饮。

  4.放射治疗 对于肿瘤已扩展到鞍外,且外科手术不能完全切除,术后持续高催乳素血症的患者,本人拒绝手术者及微小腺瘤患者,可用常规照射,质子射线,a粒子及90Y和198Au垂体植入4种方法治疗,但需要较长时间,放射的并发症,一般有促性腺功能低下,暂时性尿崩症,空泡蝶鞍综合征,视神经损伤,暂时性动眼障碍,脑坏死等以及罕见的恶性新生物如骨肉瘤及纤维肉瘤,放射疗法对治疗闭经-溢乳部分病例可能效果不明显。

  (二)预后

  经治疗预后良好。

  乳溢-闭经综合征应该做哪些检查?

  1.催乳素测定:PRL测定是最主要诊断方法,正常育龄妇女血清中PRL为0.046~1.14nmol/L(1~25ng/ml),平均0.36nmol/L(8ng/ml),药物引起者,PRL一般<2.28nmol/L(50ng/ml),且停药后迅速恢复正常,PRL≥4.55nmol/L(100ng/ml)多有垂体催乳素瘤,肿瘤越大PRL越高,巨大肿瘤出血坏死时PRL可不升高。

  2.卵巢功能检查 血清FSH,LH,E2,P降低,T有时可升高,阴道脱落细胞多为底层细胞,显示雌激素水平低落。

  3.甲状腺功能检查 甲低时可有TSH升高,T3,T4降低。

  4.肝,肾功能检查 合并慢性肝,肾疾病时可出现肝,肾功能异常。

  5.垂体催乳功能检查 以协助诊断有无垂体催乳素瘤。

  (1)促甲状腺素释放激素(TRH)试验:正常妇女静脉注射TRH 500??g,15min后测血PRL水平,较注射前升高1~2倍以上,垂体肿瘤时,PRL无明显升高。

  (2)氯丙嗪试验:氯丙嗪阻止去甲肾上腺素吸收和转化及多巴胺功能,促进PRL分泌,正常妇女肌内注射25~50mg后60~90min,血PRL较注射前升高1~2倍,持续3h,垂体肿瘤不升高。

  (3)甲氧氯普胺(灭吐灵)试验:此药为多巴胺受体拮抗药,促进PRL合成和释放,正常妇女静脉注射10mg后30~60min,PRL较注药前升高3倍以上,垂体肿瘤时不升高。

  (4)左旋多巴试验:此药经脱羧酶作用生成DA而抑制PRL分泌,正常妇女口服500mg后2~3h,PRL明显降低,垂体肿瘤时不降低。

  (5)溴隐亭试验:该药为多巴胺受体激动药,抑制PRL合成和释放,正常妇女口服2.5~5mg,2~4h后PRL降低≥50%,持续20~30h,功能性高催乳素血症和催乳素腺瘤时下降明显。

  1.颅骨蝶鞍像 正常妇女蝶鞍前后径<17mm,深度<13mm,容积<1300mm,面积<130mm,小的垂体肿瘤,骨质常不会发生改变。

  2.CT及MRI检查 血PRL>2.73nmol/L(60ng/ml)时,颅内病灶定位和放射测量,帮助鉴别诊断垂体肿瘤及空蝶鞍综合征。

  早期发现,及时治疗,防止病情发展。

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