本文主題:小儿假肥大型肌营养不良专题 -- 小儿假肥大型肌营养不良的原因 小儿假肥大型肌营养不良的治疗方案

小儿假肥大型肌营养不良

  假肥大型肌营养不良包括DMD(duchenne muscular dystrophy,DMD)和BMD(becker muscular dystrophy,BMD)两型,是为原发于肌肉组织的X-染色体隐性遗传的等位基因病。

  (一)发病原因

  本症为遗传性疾病,多属性连锁隐性遗传,个别为染色隐性遗传。

  (二)发病机制

  应用分子生物学方法已将DMD的基因定位于X染色体Xp21.1~Xp21.3,致病基因为dystrophin基因,它是至今发现的最大的人类基因,约2000kb以上,含有79个外显子编码,1个14kb的转录区。研究表明60%~70%的DMD是由于基因缺失或重复突变所致。

  基因缺失呈非随机性分布,主要发生在基因的中央区(80%),少数发生在5端(20%)。大的基因缺失常常开始于基因的5端,基因缺失造成开放的读码框的破坏,导致DMD表现。BMD患者,缺失基因保持了翻译读码框,并能产生一个具有一半功能、长度缩短的蛋白质。“读码框”假说解释了92%的DMD/BMD患者不同的临床类型。

  dystrophin是dystrophin糖蛋白复合物(DGC)的一部分,DGC是膜相关蛋白的综合体,跨越肌纤维膜,连接细胞内的细胞骨架和细胞外的基质。duchenne肌营养不良患者,由于dystrophin的缺失导致DGC成分的减少,虽能正常合成但不能正确的装配和整合至肌纤维膜上。由此推测由于DGC的受损,引发一系列连锁反应,导致DMD的肌细胞坏死。dystrophin的缺乏使肌纤维膜下的细胞骨架和细胞外基质的联系受到破坏,造成肌纤维膜不稳定,膜撕裂,肌细胞坏死。

  假肥大型肌营养不良包括DMD(duchenne muscular dystrophy,DMD)和BMD(becker muscular dystrophy,BMD)两型,是为原发于肌肉组织的X-染色体隐性遗传的等位基因病。

  疾病的自然病程可以鉴别DMD和BMD。BMD的临床与DMD相似,但发病年龄稍晚,进展缓慢,病情较轻,预后较好,存活时间较长。

       假肥大性肌营养不良(DMD), 也称 Duchenne型肌营养不良症(DMD) ( OMIM 310200 ) 。是最常见的一类进行性肌营养不良症。患病率为 3.3/10万,占出生男婴的20-30/10万,为X-连锁隐性遗传。主要是男孩发病,女性为致病基因的携带者。通常5岁左右发病。肌萎缩是进行性的,这是本病的特点,预后差。

  (一)治疗

  1.药物治疗 常用的药物有:维生素E、肌苷、三磷腺苷以及中药等。利用肾上腺皮质激素和联苯双酯等可降低血清酶水平。有人提出早期给予乳酸钠,可增强患者的肌力。此外,用钙拮抗药维拉帕米治疗也有一定效果。但上述治疗只能延缓病情的发展,并不能根本治愈疾病。

  2.支持治疗 为保持肌肉功能及预防挛缩,进行适度运动甚为重要,不宜久卧床上。对症治疗包括肌肉、关节被动运动和按摩,注意并防止并发症。

  3.外科治疗 DMD患者常发展为进行性脊柱侧弯,常需行脊柱后融合术。

  4.基因治疗 DMD基因治疗从质粒直接注射到应用不同类型的载体组装的DMD基因转染,在动物实验中取得了成功,在动物骨骼肌中dystrophin进行表达。在寻找合适载体方面也进行了广泛研究,目前仍然在寻找最合适的载体,提高表达效率,克服免疫排斥反应,离临床应用尚有很大距离。

  也有报道“基因外科技术”,即应用人工合成的寡核苷酸定向到达dystrophin基因突变位置,产生1个杂交分子,并被DNA修复酶识别,以修复突变的基因,从肌肉水平得到了成功。成肌细胞移植的临床效果仍然存在可疑之处,其移植后阳性纤维的出现率仅占肌纤维的4.2%。骨髓干细胞移植的实验研究证明能部分恢复 。

  (二)预后

  DMD预后不良,随着疾病的进展,出现关节挛缩,功能受限(尤其是踝、髋关节),脊柱侧弯较多见,一般在12岁左右发展为依靠轮椅生活。大多于20岁左右因并发呼吸衰竭或心力衰竭而死亡。BMD则预后良好,病程较长,通常可活至中年。

  1.血清生化检查 肌酸磷酸激酶(CK)明显升高,达1.5万~2万U/L,甚至更高。血清CK升高可出现于出生时,疾病后期略有降低。

  2.肌肉活体组织检查 特征性的病理改变有散在的退行性变和坏死肌纤维。随着时间的延长,出现肌内膜结缔组织增加以及肌纤维的丧失,脂肪组织的替代。

  3.基因诊断 DMD基因定位于Xp21.1-21.3,基因编码的蛋白质为dystrophin。20世纪90年代后国内各大医院应用核素DNA印迹法杂交、缺失热点外显子的聚合酶链反应(PCR)分析进行基因诊断,缺失检出率为56.7%~63.0%,应用DMD基因缺失热点9对引物PCR分析,缺失型大宗病例的检出率为47.5%~49.6%。国内已应用定量PCR测定、短串联重复序列连锁分析检出DMD基因携带者。对于点突变型DMD的诊断尚缺乏系统的研究。

  肌电图:为肌源性改变,病变肌肉呈低电位,波形持续时间缩短,而多相波增高。其他尚应做心电图、脑电图等检查。

  

  绝大多数患儿有小腿部(腓肠肌)假性肥大,少部分可见舌肌或肩部(三角肌)等假性肥大。此时多数患儿瘫痪在床。

  继续发展可致腰椎骨密度下降,发生骨折后则不能再行走。

  消化道 部分患儿可累及胃肠道平滑肌。若胃的纵行肌外层有退行性改变引发急性胃扩张,则可导致死亡。部分患儿可有严重便秘。

  心脏 大多数DMD患儿没有心血管症状,只有在疾病晚期和反复感染的情况下才出现心律失常和心力衰竭。

  神经系统 DMD和BMD患儿均可出现中枢神经系统功能障碍,尤其智能发育迟缓,患儿平均智力在正常值的1个标准差以下。

  有研究报道小儿假肥大型肌营养不良患儿癫痫的发病率增高,尤其是BMD型。DMD患者则易出现情感、行为问题,认知能力下降及学习困难。

  由于本病的致病基因位于Xp21.1,致抗肌营养不良蛋白(dystrophin)缺乏,目前尚未找到一种可逆转本病病程的特效疗法。故应强调采取有效的措施降低本病在人群中的遗传负荷,减少本病的发生。

  1.检出携带者 极早发现携带者,指导其婚姻和生育,可减少进行性肌营养不良患儿和携带者的出生。检出携带者的方法有多种,如家系调查、血清酶活性测定、肌电图检查和肌活检等。其中以测定血清CPK及CPK-MB活性最为简便、实用。上述几种方法综合应用则可提高检出携带者的阳性率。

  2.产前诊断 有性连锁隐性遗传史或携带者或已生一患儿的女性,在妊娠时,如为男婴,受累者约占半数,此时可抽取胎盘血清做CPK测定,如升高明显,或PCR检测病理基因阳性,应做人工流产。阴性或为女婴,则可让其出生。

  3.新生儿筛选 目的是及早发现患儿及携带者。以生后6~10周后测定CPK活性为首选。

1宜吃富含优质蛋白质的食物; 2宜吃膳食纤维食物; 3宜吃富含维生素的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建议
牛奶 牛奶富含有优质蛋白质营养物质和人体必需的多种矿物质元素,可以增强人体免疫力提高抗病能力的作用。 每天200-500毫升为宜,热饮为佳。
冬瓜 冬瓜是属于膳食纤维食物,容易被肠道粘膜的吸收,促进肠道对营养物质的吸收,增强免疫力,有利于恢复。 每天200-300克为宜,清炒的吃比较好。
柠檬 柠檬富含有大量的维生素C,具有抗菌消炎的作用,可以起到预防感染的作用,有利于患者的恢复。 每天泡水喝300-400毫升为宜。

1忌吃腌制的食物;如咸肉、咸蛋、咸鱼; 2忌吃辛辣刺激的食物;如辣椒、花椒、生蒜; 3忌吃不容易消化的食物;如糯米饭、米粑、豆芽。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建议
咸蛋 咸蛋富含有大量的盐分,容易导致水肿,加重慢性肾炎的症状,不利于患者的恢复。 宜吃低盐的食物。
辣椒 辣椒的刺激性比较大,容易刺激神经血管,不利于患者的恢复。 宜吃清淡的食物。
米粑 米粑是属于比较难以消化的食物,容易导致肠道蠕动减慢,腹部胀满,影响对营养物质的吸收,不利于患者的恢复。 宜吃容易消化的食物。
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