本文主題:先天性巨细胞包涵体病专题 -- 先天性巨细胞包涵体病的原因 先天性巨细胞包涵体病的治疗方案

先天性巨细胞包涵体病

  巨细胞包涵体感染是由感染人类巨细胞病毒(cytomegalovirus ,CMV)引起的一种先天性或后天性全身感染综合征感染,因被感染细胞变大,核内和胞浆内出现包涵体,故本病又称巨细胞包涵体病(cytomegalic inclusion disease)。有两种类型,一种是唾液腺病毒症,是无症状限局性感染,多数成为唾液腺的不显性感染或慢性感染而长期存留。另一种是全身性疾病,比较少见,主要侵犯小婴儿,其特点是在很多器官组织内发现含核内和胞浆内包涵体的巨大细胞,并伴有全身症状,是宫内病毒感染导致胎儿畸形的重要原因之一。

  CMV是双链DNA病毒,属于疱疹病毒群,其形态与其他疱疹病毒相似,对宿主或组织培养细胞有明显的种属特异性,人类CMV仅能在人胚纤维母细胞中分离,培养;受染细胞变圆,逐渐增大,出现胞浆内嗜酸性包涵体和嗜酸性或双嗜性核内包涵体为其主要特征,核内包涵体(8~10μm直径)占核中央区的大部分,用苏木精染色呈紫红色,其周围有一个境界分明的亮圈与核膜分离,类似猫头鹰眼,胞浆内包涵体(直径约4μm)一般聚集在胞浆的一侧(图18-14),CMV在热,酸性环境和脂肪溶剂中不稳定,在56℃30分钟或紫外线照射5分钟后可被灭活,能耐受寒冷,保存在-60~-80℃的冰箱中能保留其感染性,人CMV只有1个血清型,但至少有3个血清“亚型”株,它们之间关系很密切,几乎不能用中和试验来区别,AD169株有广泛的抗原性,故常作为代表株用于血清学试验。

  母体患原发CMV感染时,此病毒广泛存在于宿主的各种器官内,可随血流通过胎盘而感染胎儿,尤其在妊娠4个月内,更易造成胎儿损害,胎儿早期感染后,引起宿主细胞的细胞免疫耐受,从而允许病毒在细胞内缓慢增殖,造成器官损害,其后果严重者则引起流产,死产,轻则造成出生体重偏低或畸形,婴儿先天性感染常带有明显的遗留损害的危险,特别是对中枢神经系统影响较多。

  先天性感染的严重程度,与缺乏产生沉淀抗体的能力和T细胞对CMV的应答有关,儿童和成年人感染CMV后,在外周血中出现具有抑制细胞毒表型的活化T淋巴细胞,如果宿主的T细胞功能受损,潜伏的病毒就可能复活并引起多种症候群。

  妊娠期复发感染不一定导致胎儿先天性感染,此时母体病毒量较原发者少,婴儿经宫颈感染时,在出生头几个月内有被感染的高度危险,后天获得性感染大都无症状,但可持续或间歇性排出病毒,发病时症状亦较轻。

  人体患巨细胞包涵体病后,病原体可广泛分布于全身各脏器,引起细胞炎症反应,典型的包涵体出现在各组织的巨细胞内,常见于肺,肝,中枢神经系统,唾液腺,还包括肾,肠,肾上腺,膀胱,胰,甲状腺,甲状旁腺,睾丸,附睾,卵巢,心肌,眼球,骨骼,血管,皮肤等,可引起慢性间质性肾炎,肺炎,灶性肝坏死,脑坏死性肉芽肿,广泛钙化(包括脑室壁钙沉积),肝脾等髓外造血,溃疡性肠炎等。

  巨细胞包涵体感染是由感染人类巨细胞病毒(cytomegalovirus ,CMV)引起的一种先天性或后天性全身感染综合征感染,因被感染细胞变大,核内和胞浆内出现包涵体,故本病又称巨细胞包涵体病(cytomegalic inclusion disease)。有两种类型,一种是唾液腺病毒症,是无症状限局性感染,多数成为唾液腺的不显性感染或慢性感染而长期存留。另一种是全身性疾病,比较少见,主要侵犯小婴儿,其特点是在很多器官组织内发现含核内和胞浆内包涵体的巨大细胞,并伴有全身症状,是宫内病毒感染导致胎儿畸形的重要原因之一。

  应注意与弓形体病,败血症,先天性胆道梗阻,乳儿肝炎,全身性单纯疱疹,先天性白血病,先天性风疹综合征等鉴别,智力低下,运动障碍,脑性瘫痪等症状一般在较大婴儿才能被发现。

  (1)预防目标是尽可能防止高危血清抗体阴性者感染CMV,并且使血清抗体阳性者的CMV再激活减少到最低程度;

  (2)目前尚无预防妊娠期间CMV激活的有效方法,认真洗手是减少孕妇CMV感染最好的方法。高效价免疫球蛋白的应用正在研究中。抗病毒药物无预防作用;

  (3)托儿所和幼儿园等机构是本病传播的重要场所,造成儿童间的感染及血清抗体阴性的工作人员及家长的感染。血清抗体阴性的婴儿室工作人员也易由接触感染婴儿的分泌物(尿布、尿液、唾液等)而受染。最有效的预防方法是良好的卫生习惯,如洗手等;

  (4)防止性传播也是重要措施;

  (5)该病毒可经输血可传播,因此宜尽量避免不必要的输血。对早产儿、新生儿、免疫缺损者、接受器官移植者及孕妇尽可能用血清CMV抗体阴性的血制品(至少IgM 阴性)或不输入血细胞。移植的器官可是CMV 的传染源,应尽可能采用血清抗体阴性的器官或组织。

    先天性巨细胞包涵体病西医治疗方法

  (1)可应用各种抗病毒制剂如GCV、抗巨细胞病毒的免疫球蛋白制剂、干扰素及转移因子等。但这些药物并不能解决根本问题,往往停药后病毒又潜伏地回升;

  (2)最近,美国学者研制出两种活疫苗,初试后颇见效。一种是由AD169菌株研制成的;另一种是从TOWn菌株制成的,经非肠道给药后,已明显表现出有抗巨细胞病毒的效能,CMV抗体升高,导致免疫功能增强。

  (3)丙氧鸟苷(ganciclovir DHPG)有防止CMV扩散作用。如与高滴度抗CMV免疫球蛋白合用,可降低骨髓移植的CMV肺炎并发症死亡率,如果耐丙氧鸟苷的CMV感染可选用磷甲酸钠,虽能持久地减少CMV扩散,但效果比前者差。

  (4)阿昔洛韦(无环鸟苷)及阿糖腺苷治疗其他疱疹病毒疾病有效,但对CMV感染起不了作用,但阿昔洛韦的衍生物DHPG(9-鸟嘌苓)在试管中作用较阿昔洛韦强25-50倍,但其副作用也大,中性粒细胞减少是其最主要的副作用,疗效及安全性有待进一步研究。

  1,血象及肝功能 可有贫血及血小板减少,临床上酷似传染性单核细胞增多症的患儿,外周血涂片上可见较多的异常淋巴细胞,黄疸患儿血清胆红素增高,并伴有血清转氨酶上升,用病毒学和血清学检查可明确诊断。

  2,病原学

  (1)检测CMV:用尿,支气管肺泡洗液,唾液,肝活体组织或咽分泌物接种到人胚肺纤维母细胞,能培养出CMV,通常在1周内出现肿胀的圆细胞病灶,但需4~6周才能波及整个单层细胞,由于病毒分离需要的条件高,且CMV生长缓慢,故不宜推广,将新鲜的晨尿沉渣涂片染色,寻找有包涵体的巨细胞,是临床常用的一种方法,但这种细胞的检出率较低,需多次细心检查,以浓缩尿在电镜下检查可见到CMV,也可用原位杂交法,单克隆抗体间接免疫荧光法,ELISA夹心法及流式细胞计数器检测临床标本中的CMV抗原。

  (2)检测CMV-DNA:可用DNA-DNA杂交法检查孕妇尿中CMV-DNA;用聚合酶链反应测患儿尿中的CMV-DNA;用异羟基洋地黄毒甙标记的探针检测CMVDNA。

  3,血清学

  血清抗体检测:最常用的有补体结合试验(CF),间接免疫荧光试验(IIF),免疫酶试验(EIA),间接血凝试验(IHA)和放射免疫试验(RIA)等检测CMV-IgG和IgM抗体,常用补体结合试验测定IgG抗体,恢复期血清中此抗体的效价较急性升高≥4倍才有诊断意义,故不能用于早期诊断,近年来用荧光抗体间接染色法,间接ELISA,放射免疫自显影,捕获ELISA,间接酶标阻化法等,检测患儿血清中的CMV-IgM抗体,有助于早期诊断。

  可致间质性肺炎,肝炎,视网膜炎,视神经萎缩,耳聋智力低下,运动障碍,瘫痪。

  1,传染源 病人和不显性感染者可长期或间歇从唾液,泪液,宫颈分泌物,尿液,精液,粪便,血液或乳汁中排出此病毒,成为传染源。

  2,传播途径

  (1)先天性感染:孕妇感染CMV后,通过胎盘将此病毒传播给胎儿,母亲在感染后可产生抗体,以后再次生育胎儿受感染的机会较少或症状较轻,甚至无症状,但不能完全阻止垂直传播的发生。

  (2)后天获得性感染:包括

  ①围产期新生儿经产道或母乳感染,

  ②密切接触感染,主要通过飞沫或经口感染,常经玩具传播给其他儿童,

  ③经输血,器官移植感染。

  3,人群易感性 年龄愈小,易感性愈高,症状也愈重,年长儿多呈不显性感染,CMV为细胞内感染,虽血中有抗体,也不能避免细胞内此病毒的持续存在,故初次感染后,CMV很难被宿主完全清除。

  4,流行特征 CMV感染普遍存在于人类,感染呈世界性分布,CMV有不同的病毒株,抗体不能保护患儿免受其它病毒株的感染,CMV感染的发生与年龄,地区,经济状况有关,在居住拥挤,卫生条件差的地方感染率较高,在10%~25%健康人唾液中,10%健康妇女的宫颈中,2%~5%孕妇尿中,1%新生儿尿中,1%~2%青年的血中可发现此病毒,60%~90%成人血液中可含CMV的抗体,首都儿科研究所(1987)用ELISA测定北京地区30岁以上正常人群CMV-IgG抗体阳性率为90%。

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